一种3-羟基四氢吡喃的制备方法技术

本发明专利技术提供一种3

【技术实现步骤摘要】
一种3
‑
羟基四氢吡喃的制备方法


[0001]本专利技术涉及生物医药和农药
，具体涉及一种3
‑
羟基四氢吡喃的制备方法。

技术介绍

[0002]3‑
羟基四氢吡喃（下简称为产品）是形成一些药理活性化合物的重要亚结构，含有该亚结构的药物通常具有某些价值特性，如含3
‑
羟基四氢吡喃的化合物分别是潜在的Soft ROCK抑制剂、葡萄糖激酶激活剂、Mnk2激酶抑制剂，同时它也是农药领域重要的中间体之一。其结构式为：3
‑
羟基四氢吡喃目前，该产品传统的主要制备方法是采用3，4
‑
二氢吡喃化合物为原料，使用硼烷进行加成，然后经过碱性过氧化氢氧化，水解得到产品，收率仅为30～40%，该制备方法使用易燃的硼烷，其价格昂贵，反应危险性较大，且操作复杂，不适合大规模生产。最近有研究采用谷氨酸为原料，通过谷氨酸二甲酯经重氮化，水解，苄基保护，然后还原，再关环，脱苄，得到产品，该制备方法路线较长，步骤较为复杂，并且使用较为危险的氢化高压装置。可见现有该产品的制备方法，普遍存在使用易燃化学品、危险的氢化高压装置、收率低、制备成本高、步骤繁琐和路线较长等缺点，使得制备的最终产品很难满足生物医药和农药企业的批量需求。因此，该产品迫切需要纯度高、收率高、制备成本低、步骤简单且危险性小，适合批量生产的制备方法。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于解决上述的技术问题，提供一种3
‑
羟基四氢吡喃的制备方法，以廉价的3,4
‑
二氢吡喃为原料，先将碱金属硼氢化物与质子酸或其酯制得类硼烷，再和原料进行加成得到硼化物，尔后氧化，即可得到产率高、纯度高达99%的3
‑
羟基四氢吡喃。
[0004]本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题：一种3
‑
羟基四氢吡喃的制备方法，其特征在于包括以下步骤：S1、向反应瓶内加入醚类溶剂、3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃、碱金属硼氢化物，搅拌，升温至45℃，控温40～50℃下滴加质子酸或其酯与醚类溶剂的混合液，滴加完毕，在30～60℃保温反应8～24h；S2、取样GC，GC中控原料3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃＜10%；S3、降至室温，垫硅藻土进行过滤，醚类溶剂洗涤滤饼，滤液中滴加氢氧化钠溶液，搅拌5～20min，温度小于45℃开始滴加30%双氧水，控温40～45℃搅拌30min，分批加入饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌30min，降至30℃，静置分层，水层用醚类溶剂萃取3次，合并有机层，有机层50～65℃减压浓缩除醚类溶剂，浓缩液减压粗蒸得粗品，粗品进行精馏得纯度为99%
产品。
[0005]优选地，所述S1、S3中醚类溶剂为四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、二甲基呋喃。
[0006]优选地，所述 S1中醚类溶剂用量（质量）为3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃用量（质量）的1.5～5倍。
[0007]优选地，所述 S1中碱金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
[0008]优选地，所述 S1中硼氢化钠用量为3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃用量的0.5eq～2.0eq，硼氢化钾用量为3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃用量的0.5eq～2.0eq。
[0009]优选地， S1中所述质子酸或其酯为三氟乙酸、硫酸及其对应的甲酯、乙酯、异丙酯。
[0010]优选地，所述硫酸二乙酯与醚类溶剂混合液的质量比为0.1～0.5，三氟乙酸与醚类溶剂混合液的质量比为0.1～0.5，硫酸与醚类溶剂混合液的质量比为0.1～0.5。
[0011]优选地，所述S3中滴加氢氧化钠溶液的浓度为10～30%，氢氧化钠溶液用量（质量）为3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃用量（质量）的8.0～12.0倍。
[0012]优选地，所述S3中30%双氧水用量（质量）为3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃用量（质量）的1.8～2.5倍。
[0013]优选地，S3中所述饱和硫代硫酸钠溶液用量（质量）为3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃用量（质量）的10.0～15.0倍。
[0014]本专利技术的有益效果为：本专利技术提供的制备方法具有生产安全性较高、成本低、操作简单、后处理容易且适合大批量生产，并能产生明显的经济效益，满足生物医药和农药企业较大规模的生产使用需求。本专利技术的提供的制备方法采用碱金属硼氢化物与质子酸或其酯反应制得类硼烷，该类硼烷价格更便宜，避免了使用易燃且格昂贵的硼烷，危险性低；类硼烷和3,4
‑
二氢吡喃进行加成得到硼化物，该加成反应常温便可进行，氧化反应在10℃左右，操作简单；反应过程中的溶剂可以套用进而降低成本。最终产品纯度达99%。
具体实施方式
[0015]以下结合实施例具体说明本专利技术的制备方法：本专利技术揭示了一种3
‑
羟基四氢吡喃的制备方法，以碱金属硼氢化物与质子酸或其酯反应制得类硼烷，以3,4
‑
二氢吡喃为原料与类硼烷进行加成得到硼化物，经过氧化，萃取，减压蒸馏除溶剂，精馏得到产物。其中一种具体制备方法为：硼氢化钠和质子酸或其酯（硫酸或硫酸二乙酯或三氟乙酸）制得类硼烷；3,4
‑
二氢吡喃（）为原料与类硼烷进行加成得到硼化物（）；硼化物氧化得到产品3
‑
羟基四氢吡喃（）。制备基本反应步骤示意如下所示：实施例1
向反应瓶内加入700ml四氢呋喃、84g 3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃，20.8g硼氢化钠，搅拌。升温至45℃，控温40～50℃下滴加102.3g 硫酸二乙酯与140g四氢呋喃的混合液，滴加完毕，控温45℃反应过夜。取样GC。
[0016]中控：GC中控原料3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃＜10%。
[0017]后处理：降至室温，垫硅藻土进行过滤（必须要垫硅藻土，否则抽滤很慢且抽不干），四氢呋喃洗涤滤饼，滤液中滴加至20%氢氧化钠溶液800g（最开始时分批加入，会剧烈放热放气，平稳后快速加入），搅拌10min，控温小于45℃开始滴加30%双氧水150g（剧烈放热），滴加完控温40～45℃搅拌30min，分批加入饱和硫代硫酸钠溶液1000g，搅拌30min，降至室温30℃，静置分层，水层用THF 200ml萃取3次，合并有机层，有机层50～65℃减压浓缩除THF，浓缩液减本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3
‑
羟基四氢吡喃的制备方法，其特征在于包括以下步骤：S1、向反应瓶内加入醚类溶剂、3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃、碱金属硼氢化物，搅拌，升温至45℃，控温40～50℃下滴加质子酸或其酯与醚类溶剂的混合液，滴加完毕，在30～60℃保温反应8～24h；S2、取样GC，GC中控原料3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃＜10%；S3、降至室温，垫硅藻土进行过滤，醚类溶剂洗涤滤饼，滤液中滴加氢氧化钠溶液，搅拌5～20min，温度小于45℃开始滴加30%双氧水，控温40～45℃搅拌30min，分批加入饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌30min，降至30℃，静置分层，水层用醚类溶剂萃取3次，合并有机层，有机层50～65℃减压浓缩除醚类溶剂，浓缩液减压粗蒸得粗品，粗品进行精馏得纯度为99%产品。2.根据权利要求1所述3
‑
羟基四氢吡喃的制备方法，其特征在于： 所述S1、S3中醚类溶剂为四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、二甲基呋喃。3.根据权利要求1所述3
‑
羟基四氢吡喃的制备方法，其特征在于：所述 S1中醚类溶剂用量（质量）为3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃用量（质量）的1.5～5倍。4.根据权利要求1所述3
‑
羟基四氢吡喃的制备方法，其特征在于：所述 S1中碱金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。5.根据权利要求4所述3
‑
羟基四氢吡喃的制备方法，其特征在于：所述 S1中硼氢化钠用量为3,4<...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨少强，张鹏飞，陈国庆，吴林艳，鲁斌斌，曹众，李怀鑫，宋倩，周广，徐本全，
申请(专利权)人：海门华祥医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：