青蒿琥酯及包含其的组合物的新应用制造技术

本发明专利技术涉及一种青蒿琥酯在制备防治耐受BRAF(V600E)抑制剂的肿瘤的效果的药物中的应用，以及人参皂苷Rg3和青蒿琥酯组合物在制备防治耐受BRAF(V600E)抑制剂的肿瘤的药物中的应用，如此能够增强对耐受BRAF(V600E)抑制剂的肿瘤的治疗效果。的肿瘤的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
青蒿琥酯及包含其的组合物的新应用


[0001]本专利技术涉及药物的新应用，特别是涉及一种青蒿琥酯及包含其的组合物的新应用。

技术介绍

[0002]BRAF属于丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，是生长信号转导蛋白激酶家族中的一员。BRAF基因的T1799A点突变(即V600E突变)会导致BRAF蛋白持续活化，从而激活下游的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外调节蛋白激酶(ERKs)信号级联通路，刺激细胞增殖和分化，抑制细胞凋亡，最终促进癌症进展。该突变发生在多种癌症中，如毛细胞白血病(约100％)、Erdheim
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Chester血癌(约54％)、甲状腺乳头状癌(约50％)、黑色素瘤(40％
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60％)、结直肠癌(约12％)和非小细胞肺癌(约7％)等。维罗非尼(Vemurafenib)是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第一个BRAF(V600E)抑制剂，被用于治疗不可切除或转移性的BRAF(V600E)突变阳性黑色素瘤和Erdheim
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Chester血癌，但患者往往在接受治疗5
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8月后出现耐药。另一个BRAF(V600E)抑制剂达拉非尼(Dabrafenib)以及BRAF下游MEK的抑制剂曲美替尼(Trametinib)和考比替尼(Cobimetinib)也被FDA批准用于BRAF(V600E)突变型黑色素瘤，但患者同样会对它们产生耐药。后来FDA批准联合使用BRAF(V600E)抑制剂及MEK抑制剂，包括曲美替尼/达拉非尼组合和考比替尼/维罗非尼组合，治疗黑色素瘤。其疗效显著，患者中位生存期达22.3月。但联合用药只是延迟了耐药发生，患者在接受治疗数月后也对药物组合产生耐药。此外，BRAF(V600E)突变阳性的结直肠癌患者以及部分BRAF(V600E)突变阳性的黑色素瘤和甲状腺癌患者对BRAF(V600E)抑制剂固有耐药。耐药性是BRAF(V600E)突变阳性肿瘤治疗的一大难题，迫切需要安全有效的药物治疗对BRAF(V600E)抑制剂耐药的肿瘤病人。
[0003]人参皂苷Rg3(Ginsenoside Rg3)是国家I类抗肿瘤中药“参一胶囊”的组成成分，分子式是C
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H
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O
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，分子量为784.30。人参皂苷Rg3有20
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R
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Rg3【结构式如式(I)】和20
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S
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Rg3【结构式如式(II)】两种旋光异构体。参一胶囊主要成分为20
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R
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Rg3，临床上主要与化疗药合用，提高化疗药对原发性肺癌、肝癌的疗效，改善肿瘤患者的气虚症状，提高机体免疫功能，并抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖和新生血管的形成。研究发现人参皂苷Rg3对结肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、鼻咽癌、前列腺癌、白血病等有较好的抗癌效果。此外，人参皂苷Rg3能增强人非小细胞肺癌对伊考替尼(Icotinib)的敏感性，减少肺癌细胞对顺铂的耐药性，还能逆转胶质母细胞瘤对替莫唑胺耐药。这提示人参皂苷Rg3有克服肿瘤耐药的潜能。我们前期研究发现，人参皂苷Rg3确实能抑制BRAF(V600E)抑制剂耐药肿瘤细胞的增殖。
[0004][0005]青蒿琥酯(Artesunate)是青蒿素的半合成衍生物，其分子式是C
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H
28
O8，分子量是384.42，结构式如式(III)。青蒿琥酯主要作用于疟原虫红内期无性体，杀灭红细胞内期的疟原虫，有抗疟疾作用。临床上青蒿琥酯适用于脑型疟及各种危重疟疾的抢救，毒副作用小。研究发现青蒿琥酯对B细胞淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、大肠癌、黑色素瘤、鼻咽癌等多种肿瘤细胞有细胞毒性作用，而对正常细胞毒性较低。目前，关于青蒿琥酯对BRAF(V600E)抑制剂耐药肿瘤的作用，或人参皂苷Rg3和青蒿琥酯组合物对BRAF(V600E)抑制剂耐药肿瘤作用还未见报道。
[0006]
技术实现思路

[0007]基于此，本专利技术青蒿琥酯在制备防治耐受BRAF(V600E)抑制剂的肿瘤的效果的药物中的应用，以及人参皂苷Rg3和青蒿琥酯组合物在制备防治耐受BRAF(V600E)抑制剂的肿瘤的药物中的应用，如此能够增强对耐受BRAF(V600E)抑制剂的肿瘤的治疗效果。
[0008]本专利技术的第一方面，提供青蒿琥酯或其衍生物在制备防治耐受BRAF(V600E)抑制剂的肿瘤的药物中的应用。
[0009]在其中一个实施例中，所述青蒿琥酯的衍生物为TF27(青蒿琥酯的三聚衍生物)。
[0010]本专利技术的第二方面，提供人参皂苷Rg3或其衍生物，与青蒿琥酯或其衍生物组成的组合物在制备治疗耐受BRAF(V600E)抑制剂的肿瘤的效果的药物中的应用。
[0011]在其中一个实施例中，所述青蒿琥酯的衍生物为TF27(青蒿琥酯的三聚衍生物)。
[0012]在其中一个实施例中，所述人参皂苷Rg3为20
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S
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Rg3和/或20
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R
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Rg3。
[0013]在其中一个实施例中，所述人参皂苷Rg3的衍生物为20(R)
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OH
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人参皂苷Rg3或dihydroginsenoside Rg3。
[0014]在其中一个实施例中，以质量百分比计，所述组合物包括：0.1％～99.9％的人参皂苷Rg3和/或其衍生物，以及99.9％～0.1％的青蒿琥酯和/或其衍生物。
[0015]在其中一个实施例中，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
[0016]在其中一个实施例中，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、口服液、注射剂或膏剂。
[0017]在其中一个实施例中，所述药物还包括抗癌药。
[0018]在其中一个实施例中，所述耐受BRAF(V600E)抑制剂的肿瘤为对靶向BRAF(V600E)的抑制剂或对靶向BRAF下游MEK的抑制剂固有耐药或获得性耐药的BRAF(V600E)突变阳性的黑色素瘤、大肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、浆液性卵巢癌或多毛细胞白血病。
[0019]本专利技术提供两种用于制备防治耐受BRAF(V600E)抑制剂的肿瘤的药物，包括青蒿琥酯及人参皂苷Rg3与青蒿琥酯的组合物。实验证明，在细胞模型上，青蒿琥酯单用及与人参皂苷Rg3联用都能抑制BRAF(V600E)抑制剂耐药的黑色素瘤细胞增殖，并且人参皂苷Rg3和青蒿琥酯有协同作用，且药物处理对正常细胞均无明显毒性；在小鼠模型上，人参皂苷Rg3和青蒿琥酯的组合物能显著抑制耐受BRAF(V600E)抑制剂的黑色素瘤生长，并且不影响小鼠的体重。青蒿琥酯及其与人参皂苷Rg3的组合物均可用于制备防治耐受BRAF(V600E)抑制剂的肿瘤的药物。
附图说明
[0020]图1为人参皂苷Rg3与青蒿琥酯单用及联用对耐受B本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.青蒿琥酯或其衍生物在制备防治耐受BRAF(V600E)抑制剂的肿瘤的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述青蒿琥酯的衍生物为青蒿琥酯的三聚衍生物。3.人参皂苷Rg3或其衍生物，与青蒿琥酯或其衍生物组成的组合物在制备治疗耐受BRAF(V600E)抑制剂的肿瘤的效果的药物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述青蒿琥酯的衍生物为青蒿琥酯的三聚衍生物。5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述人参皂苷Rg3为20
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Rg3和/或20
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Rg3。6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述人参皂苷Rg3的衍生物为20(R)
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人参...

【专利技术属性】
技术研发人员：禹志领，符秀琼，金艳霞，
申请(专利权)人：香港浸会大学深圳研究院，
类型：发明
国别省市：