青蒿素二倍体衍生物复合物、药物组合物及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种青蒿素二倍体衍生物复合物、药物组合物及应用，该复合物为由式(1)所示的青蒿素二倍体衍生物自组装胶束为核与阴离子型聚合物为壳复合而成，其粒径为10纳米～1000纳米。该复合物化学稳定性及血液相容性良好，对细胞及生物体毒性低，体内外抗疟效果优异。该复合物与药学上可接受的载体进一步形成药物组合物。上述复合物及药物组合物可制备为抗寄生虫病药物，特别适合用于制备高效治疗疟疾的相关药物。疾的相关药物。疾的相关药物。疾的相关药物。

【技术实现步骤摘要】
青蒿素二倍体衍生物复合物、药物组合物及应用


[0001]本专利技术涉及一种青蒿素二倍体衍生物复合物、药物组合物及应用，尤其涉及一种低毒高效的青蒿素二倍体衍生物复合物、药物组合物及应用。

技术介绍

[0002]寄生虫病是寄生虫侵入人体而引起的疾病。因虫种和寄生部位不同，引起的病理变化和临床表现各异。本类疾病分布广泛，世界各地均可见到，以贫穷落后、卫生条件差的地区多见，热带和亚热带地区更多，感染的人群主要是接触疫源较多的劳动人民及免疫力较低的儿童。
[0003]疟疾是热带地区最重要的寄生虫疾病，也是疟原虫寄生于人体所引起的一种传染病。患者经疟蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染，不同的疟原虫分别引起间日疟、三日疟、恶性疟及卵圆疟。疟疾主要表现为周期性规律发作，全身发冷、发热、多汗、长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大。在严重的病例中会引起黄疸、癫痫发作、昏迷或死亡。奎宁最早用于治疗疟疾，氯喹也是非常有效的抗疟疾药物。20世纪中期以后出现了一些新的药物，中国科学家研制的青蒿素、双氢青蒿素等有很好的抗疟疾效果，但是青蒿素、双氢青蒿素(DHA)、青蒿琥酯的水溶性均非常差。
[0004]由于青蒿素及其衍生物均为速效药物，体内稳定性差、半衰期较短。此外，大多数青蒿素衍生物溶解性较低，制剂剂型相对比较局限。目前临床可用注射剂仅青蒿琥酯(ARS)一种，使用时需要临时用碳酸氢钠溶液配制，操作复杂。一旦进入血液，青蒿琥酯会在几分钟内转化为活跃的代谢物DHA。而生成的DHA循环的半衰期有限。由于半衰期较短，青蒿琥酯需要多次大剂量给药，这就带来了产生青蒿素耐药性的风险。尽管青蒿琥酯单一疗法仍被用于严重疾病的初期管理，但世卫组织已建议在全球范围内完全停用基于青蒿琥酯的单一疗法来治疗无并发症疟疾。
[0005]目前疟疾逐渐对于几种药物发展出抗药性，例如：具有氯喹抗药性的恶性疟已经遍及世界各地。对两种药物磺胺多辛/乙胺嘧啶联合使用的抗药性在南亚和南美用氯喹难治的地带也已经扩散。另外，青蒿素的抗药性问题在部分东南亚地区日益严重。近年来，柬埔寨西部和北部地区、泰国、越南和缅甸东部地区，疟原虫已普遍发展出对最有效的抗疟药物青蒿素的抗药性；在缅甸中部地区、老挝南部地区和柬埔寨东北部地区，疟原虫也开始出现对青蒿素的抗药性。鉴于已出现的对现有多种抗疟疾药物的抗药性，目前疟疾的建议治疗方法是并用青蒿素及另一种抗疟疾药物，包括甲氟喹、苯芴醇或磺胺多辛/乙胺嘧啶。

技术实现思路

[0006]专利技术目的：本专利技术的第一目的是提供一种青蒿素二倍体衍生物复合物，第二目的是提供一种含有上述青蒿素二倍体衍生物复合物的药物组合物，第三目的是提供上述复合物及药物组合物的应用。
[0007]技术方案：本专利技术的青蒿素二倍体衍生物复合物由式(1)所示的青蒿素二倍体衍
生物自组装胶束为核与阴离子型聚合物为壳复合而成，所述复合物的粒径为10纳米～1000纳米：
[0008][0009]式(1)中，x为2～10的整数。
[0010]本专利技术的青蒿素二倍体衍生物自组装胶束为核，表面覆盖阴离子型聚合物，成为纳米复合物，具有良好的水溶性，稳定性优异，体内循环时间长，无毒性，可用作液体制剂、固体制剂，可在水、磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液等水相体系下形成纳米颗粒溶液，直接用于注射治疗。
[0011]其中，所述青蒿素二倍体衍生物自组装胶束与阴离子型聚合物的质量比为1∶2～1∶10。
[0012]所述阴离子聚合物为透明质酸钠、硫酸软骨素或肝素钠。
[0013]具体地，所述透明质酸的分子量为10kDa～200kDa，所述硫酸软骨素的分子量为10kDa～200kDa，所述肝素钠的分子量为5kDa～15kDa。透明质酸、硫酸软骨素和肝素钠均具有大量带负电荷的羧基官能团，上述青蒿素二倍体自组装胶束具有带正电荷的季铵盐官能团；在形成的复合物中，蒿素二倍体自组装胶束作为核，阴离子型聚合物作为壳。
[0014]本专利技术还公开了一种青蒿素二倍体衍生物药物组合物，所述药物组合物包含如前所述的复合物和药学上可接受的载体。
[0015]具体地，所述复合物为纳米颗粒，所述纳米颗粒的粒径为10纳米～1000纳米。
[0016]更具体地，所述药物组合物为颗粒剂、凝胶剂、注射剂、缓释制剂或控释制剂。
[0017]本专利技术的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本专利技术复合物或本专利技术的药物组合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药使用的适当的施用形式或剂量形式。
[0018]本专利技术的药物组合物的给药途径可为注射给药，包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等；给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。
[0019]上述复合物或药物组合物可应用于制备抗寄生虫病药物。更具体应用制备选自如下疾病药物：疟疾、血吸虫病、弓形虫病、利什曼病、丝虫病或钩虫病。
[0020]从活性筛选来看，本专利技术的复合物表现良好的杀灭疟原虫作用。试验表明本专利技术的复合物的无明显体内毒性。因此可作为抗疟疾药物用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
[0021]有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下显著优点：
[0022](1)制备的青蒿素二倍体衍生物复合物具有良好的水溶性、稳定性高(24小时后依然稳定，无明显降解)，体内循环时间长，与血液相容性好，对细胞和生物体低毒，体内外抗疟活性优异(优于青蒿琥酯)；
[0023](2)上述复合物可制备为多种形式的药物组合物，应用广泛，特别适用于人用药物。
附图说明
[0024]图1为二青蒿琥酯
‑3‑
季铵盐
‑
1,2
‑
丙二醇酯(dACC)的合成路线；
[0025]图2a为二青蒿琥酯
‑3‑
二甲胺基
‑
1,2
‑
丙二醇酯的质谱图；
[0026]图2b为二青蒿琥酯
‑3‑
二甲胺基
‑
1,2
‑
丙二醇酯的核磁谱图；
[0027]图3a为二青蒿琥酯
‑3‑
季铵盐
‑
1,2
‑
丙二醇酯(dACC)的质谱图；
[0028]图3b为二青蒿琥酯
‑3‑
季铵盐
‑
1,2
‑
丙二醇酯(dACC)的核磁谱图；
[0029]图4a为dACC的临界聚集浓度(CAC)曲线；
[0030]图4b为dACC组装体透射电镜图(TEM)；
[0031]图4c为dACC组装体加入透明质酸(HA)后的透射电镜图；
[0032]图5a为双氢青蒿素(DHA)、青蒿琥酯(ARS)和dACC在PBS中孵育0、3、24小时后孵育液的高效液相色谱(HPLC)流出曲线；
[0033]图5b为DHA、ARS和dACC在PBS孵育液中，HPLC流出曲线积分面积计本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种青蒿素二倍体衍生物复合物，其特征在于，所述复合物由式(1)所示的青蒿素二倍体衍生物自组装胶束为核与阴离子型聚合物为壳复合而成，所述复合物的粒径为10纳米～1000纳米：式(1)中，x为2～10的整数。2.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述青蒿素二倍体衍生物自组装胶束与阴离子型聚合物的质量比为1∶2～1∶10。3.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述阴离子聚合物为透明质酸钠、硫酸软骨素或肝素钠。4.根据权利要求3所述的复合物，其特征在于，所述透明质酸的分子量为10kDa～200kDa，所述硫酸软骨素的分子量为10kDa～200kDa，所述肝素钠的分子量为5kDa～15kDa。5.一种青蒿素二倍体衍生物药物组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：李新松，王吉，姚琛，何伟，杜亚伟，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：