9,10-脱水二氢青蒿素的预防和治疗多发性硬化症药物应用制造技术

一种9,10

【技术实现步骤摘要】
9,10-脱水二氢青蒿素的预防和治疗多发性硬化症药物应用


[0001]本专利技术涉及生物药
，具体为9,10-脱水二氢青蒿素(9,10-Anhydrodehydroartemisinin)在作为预防和治疗多发性硬化症药物中的应用。

技术介绍

[0002]多发性硬化症(Multiple sclerosis,MS)被认为是一种典型的由T细胞介导的中枢神经系统(Central Nervous System，CNS)自身免疫性炎症性疾病，EAE是一种已知的因与MS具有相似的临床、组织和病理相似性而广泛使用的MS动物模型，CD4
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自反应性T细胞的激活和分化成为Th1细胞在疾病的起始阶段为关键步骤，这些细胞同样在疾病的长期进化中扮演着重要角色，后续研究表明Th17细胞为另一种在EAE发病过程中具有重要致病性的T细胞。其所分泌的细胞因子如IL-17,IL-21,IL-22和IFN-γ可以直接作为炎症因子作用于靶细胞，最终导致炎症的产生和组织器官的损伤。虽然对于MS的发病机制的研究已经进行了相当漫长的时间，但是对其治疗的探索仍然是巨大的挑战。这更加促使我们找到一种更有效的疾病缓解疗法。
[0003]青蒿素是一种植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。分子式为：C
15
H
22
O5，分子量为282.33。目前研究人员已经陆续提取合成了多种青蒿素衍生物，如双氢青蒿素、青蒿琥脂等。青蒿素主要用于治疗疟疾，具有疗效高、起效快、不良反应小等优势。据文献报道，青蒿素及其衍生物可通过改善胰岛素抵抗、诱导胰岛α细胞转变为类β细胞，减少尿蛋白排泄,减轻肾脏及心肌纤维化程度，缓解糖尿病及肾脏、心脏等重要器官并发症。同时，越来越多的证据表明青蒿素及其衍生物除具有抗病毒、抗菌、抗炎性反应、调节免疫等作用，还可抑制肿瘤增殖、诱导细胞凋亡、抑制血管再生、抑制肿瘤细胞的转移或侵袭,发挥肿瘤抑制作用。现有多项研究发现青蒿素家族药物对T细胞有免疫调节作用，但如何开发针对性强、特异性高、作用机制明确、毒副作用小的青蒿素类抗自身免疫病新药成为研究重点。

技术实现思路

[0004]本专利技术目的在于公开一种9,10-脱水二氢青蒿素(9,10-Anhydrodehydroartemisinin)在作为预防和治疗多发性硬化症药物中的应用。
[0005]在该研究中，我们发现青蒿素的新型衍生物—9,10-脱水二氢青蒿素治疗组小鼠明显缓解了EAE临床症状和减少的炎症细胞对中枢神经系统的浸润。进一步研究表明，9,10-脱水二氢青蒿素以剂量依赖的方式减少Th17和Th1的分化比例。总而言之，我们的研究数据表明9,10-脱水二氢青蒿素作为来源于植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物可以为治疗MS提供一种新的药物选择。
[0006]本专利技术中，所述9,10-脱水二氢青蒿素为一种已知小分子化合物。该化合物可以从商业渠道购买获得(http://www.zzsrm.com/product.asp)
[0007]所述9,10-脱水二氢青蒿素，也可以通过人工合成来得到此小分子化合物，合成方
法已为现有技术。合成方法参考文献(Li,Ying；Yu,Peilin；Chen,Yixin；Li,Liangquan；Gai,Yuanzhu；Wang,Desheng；Zheng,Yaping.Studies on analogs of artemisinine.I.The synthesis of ethers,carboxylic esters and carbonates of dihydroartemisinine(author's transl)，July 1981 Yao xue xue bao＝Acta pharmaceutica Sinica 16(6):429-39)进行。
附图说明
[0008]图1为实施例1中9,10-脱水脱氢青蒿素抑制离体Th1和Th17细胞分化
[0009]图2为实施例1中9,10-脱水脱氢青蒿素缓解EAE小鼠临床症状
[0010]图3为实施例1中9,10-脱水脱氢青蒿素抑制体内Th1和Th17细胞分化
具体实施方式
[0011]多发性硬化症(Multiple sclerosis，MS)及其动物模型，实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)，是一种中枢神经系统(CNS)的慢性神经炎和脱髓鞘疾病。其中，免疫系统中多种成分与中枢神经系统中复杂元素之间的相互作用决定了MS的发病机理。IL-17分泌细胞(Th17)和IFN-γ分泌细胞(Th1)在多种自身免疫疾病包括多发性硬化症中均具有致病性。在此研究中，我们发现9,10-脱水二氢青蒿素(9,10-Anhydrodehydroartemisinin)可以通过抑制Th17和Th1的分化缓解MS病理。通过EAE动物模型，我们发现与对照组相比，9,10-脱水二氢青蒿素治疗组小鼠EAE症状明显缓解，包括具有更低的临床评分、减少的中枢神经系统白细胞浸润和减弱的脱髓鞘。并且，作为MS主要致病效应细胞的Th17和Th1在外周和中枢神经系统中比例均明显的降低。其外周血中IFN-γ和IL-17的分泌量也显著下降。综合结果表明9,10-脱水二氢青蒿素是通过减少Th17和Th1的分化比例缓解EAE发病严重度。总而言之，我们的数据表明9,10-脱水二氢青蒿素在调控MS病理中具有关键作用，可为MS治疗提供新可供选择的药物。
[0012]以下结合实施例和附图对本专利技术技术方案做进一步说明。
[0013]实施例1
[0014]材料与方法
[0015]动物
[0016]C57BL/6小鼠购自南京模式动物中心(南京，中国)。所用C57BL/6小鼠为8-10周龄，饲养于同济大学实验动物中心SPF级实验室，自由食用水和饲料。所有实验均获得批准，并按照同济大学的动物保护委员会的指导进行。
[0017]EAE诱导及治疗
[0018]C57BL/6小鼠(8-10周)皮下注射200μg完全溶于完全弗氏佐剂并包含有热灭活结核杆菌(H37Ra，5mg/ml，BD Diagnostics)的MOG
35-55
(MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK)。免疫第0天及第2天每只小鼠腹腔注射200ng/只百日咳毒素(Calbiochem)。每天根据临床症状为小鼠评分，评分标准如下：0分，无临床症状；1分，尾部瘫痪；2分，轻度瘫痪(单侧或双侧后肢无力，不完全瘫痪)；3分，截瘫(双侧后肢完全瘫痪)；4分，截瘫并前肢无力或瘫痪；5分，濒死状态或死亡。药物治疗，9,10-脱水二氢青蒿素溶于0.5％CMC-Na中并按照(10mg/kg,30mg/kg,100mg/kg)剂量在免疫前3天灌胃给药直至实验结束，相同体积的200μL 0.5％CMC-Na溶液
作为对照。
[0019]组织病理和免本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种9,10-脱水二氢青蒿素(9,10-Anhydrodehydroartemisinin)在作为预防和治...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜昌升，吕婕，庄伟，谢玲，
申请(专利权)人：同济大学，
类型：发明
国别省市：