通过施用树脂毒素治疗帕金森病的方法技术

公开了一种用于治疗帕金森病(PD)的方法，其包括通过鞘内或脑池内给药施用有效量的树脂毒素(RTX)。在一些实施例中，成人的RTX剂量为约0.1μg至约100μg。为约0.1μg至约100μg。为约0.1μg至约100μg。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过施用树脂毒素治疗帕金森病的方法
[0001]本申请要求2018年12月24日提交的美国临时申请第62/784,650号和2019年10月11日提交的美国临时申请第62/914,170号的优先权，其中每一临时申请的内容以全文引用的方式并入本文中。


[0002]本公开提供了一种治疗帕金森病(PD)的方法，其包括通过鞘内或脑池内给药给予有效量的树脂毒素(RTX)。
[0003]介绍和概述
[0004]RTX充当辣椒素的强效类似物，辣椒素是红辣椒的刺激性主要成分。RTX是一种从大戟属(Euphorbia)的某些物种中分离出来的三环二萜。高香草基是辣椒素的一个重要结构特征，也是将树脂毒素与典型的佛波醇相关化合物区分开来的最突出特征。天然RTX具有以下结构：
[0005][0006]美国专利第4,939,194号；第5,021,450号和第5,232,684号中描述了RTX和类似化合物，如亭牙毒素和其他化合物(二萜类的20
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高香草酯，如12
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脱氧佛波醇13
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苯乙酸酯20
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高香草酸酯和密执毒素20
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高香草酸酯)。还鉴定了其他树脂毒素型类佛波类香草素(Szallasi等人(1999)Brit.J.Pharmacol.128:428
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434)。
[0007]RTX被称为TrpV1激动剂。TrpV1，即瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1(也称为类香草素受体1(VR1))是一种多聚体阳离子通道，主要在伤害感受性初级传入神经元中表达(Caterina等人(1997)Nature 389:816
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824；Tominaga等人(1998)Neuron 21:531
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543)。TrpV1的激活通常通过施加痛热在神经末梢发生，并在某些类型的炎症刺激期间被上调。外周组织中的TrpV1被化学激动剂激活，导致钙通道的开放和痛觉的转导(Szalllasi等人(1999)Mol.Pharmacol.56:581
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587)。然而，将某些TrpV1激动剂直接施加于表达TrpV1的神经元的细胞体(神经节)会打开钙通道并触发级联事件，导致程序性细胞死亡(“细胞凋亡”)(Karai等人(2004)J.of Clin.Invest.113:1344
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1352)。
[0008]帕金森病是一种在老龄化人口中发生率越来越高的运动障碍。帕金森病是一种常见的老年致残性疾病，影响美国60岁以上人口的约百分之一。帕金森病的发病率随着年龄的增长而增加，并且个体患该病的累积终生风险为约1/40。症状包括明显的四肢震颤、运动迟缓、身体僵硬和姿势改变。帕金森病的一个可察觉的病理生理学原因是基底神经节中产生多巴胺的细胞的进行性破坏，基底神经节包括黑质的区室部分，是位于脑干的基底核。多
巴胺神经元的丧失导致乙酰胆碱的相对过剩。Jellinger,J.Neural.Transm.56(Supp)；1
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29:1999。
[0009]帕金森病是一种进行性病症，其可以从轻微的肢体僵硬和不频繁的震颤开始，并在十年或更长时间内发展为频繁的震颤和记忆障碍，到无法控制的震颤和痴呆。
[0010]用于治疗帕金森病的药物包括左旋多巴(L
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dopa)、司来吉兰(selegiline)、阿朴吗啡(apomorphine)和抗胆碱能药物(anticholinergics)。左旋多巴(左旋二羟基苯丙氨酸)(sinemet)是一种多巴胺前体，可以穿过血脑屏障并在脑中转化为多巴胺。不幸的是，左旋多巴在体内的半衰期很短，而且在长期使用后(即约4
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5年后)，左旋多巴的作用通常会变得零星和不可预测，导致运动功能的波动、运动障碍和精神方面的副作用。此外，左旋多巴可导致B族维生素缺乏症的出现。
[0011]司来吉兰(Deprenyl，Eldepryl)已被用作左旋多巴的替代物，并且通过减少脑中多巴胺的分解起作用。不幸的是，司来吉兰在使用约九个月后变得无效。阿朴吗啡是一种多巴胺受体激动剂，已被用于治疗帕金森病，但单独使用时会引起严重的呕吐，以及皮肤反应、感染、嗜睡和一些精神方面的副作用。
[0012]全身给药的抗胆碱能药物(如苯海索(benzhexol)和邻甲苯海明(orphenedrine))也已用于治疗帕金森病，并通过减少脑中产生的乙酰胆碱的量起作用，从而纠正帕金森病中存在的多巴胺/乙酰胆碱失衡。不幸的是，约70％的服用全身性给予的抗胆碱能药物的患者会出现严重的神经精神副作用，包括幻觉以及运动障碍，还有其他因抗胆碱药物广泛分布而产生的影响，包括视觉影响、吞咽困难、口干和尿潴留。(Playfer,Postgrad.Med.J.,73；257
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264:1997和Nadeau,J.Am.Ger.Soc.,45；233
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240:1997。
[0013]在1969年引入左旋多巴之前，立体定向手术是为数不多的帕金森病的治疗之一。单侧立体定向丘脑切开术可有效控制对侧震颤和僵硬，但有偏瘫的风险。双侧丘脑切开术会增加导致言语和吞咽障碍的风险。立体定向苍白球切开术是对苍白球的一部分(基底神经节)进行手术消融，也取得了一些成功。除了手术切除外，在一些病例中，放置在腹侧中间核的高频刺激电极已被发现可以抑制异常运动。存在多种允许探针精确定位的技术，包括计算机断层扫描和磁共振成像。不幸的是，这些外科手术对帕金森病的运动不能、言语和步态障碍症状几乎没有帮助，所有这些手术都会导致破坏性的脑损伤。
[0014]已对苍白球和豆状核袢进行颅内损伤以治疗震颤和其他帕金森病症状。苍白球切开术的长期结果有时是令人失望的。通过损伤以下丘脑核，已经获得了手术停止震颤的积极结果：(1)腹侧中间核(Vim)或腹外侧后(VLp)核；(2)腹嘴前(Voa)核(Voa和Vop已统称为腹外侧前核(VLa))；(3)腹嘴后(Vop)核；(4)丘脑底核(区切开术)和；(5)CM
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Pf丘脑核。一般来说，腹外侧丘脑一直是治疗帕金森病和其他全身性给药的耐药性震颤的首选手术目标。皮层的丘脑兴奋对于几乎所有的皮层活动都是必要的。
[0015]立体定向手术(由神经影像学和电生理记录辅助)已被用于晚期耐药性帕金森病的治疗，靶向过度活跃的苍白球和丘脑底核。在计算机断层扫描或磁共振成像的脑成像辅助下，使用脑图谱作为参考，将电极或探针放入脑中。苍白球(即后腹侧苍白球)、基底神经节、丘脑和丘脑底核的不同部分的损伤已被用于治疗帕金森病的运动障碍。不幸的是，手术脑损伤会对言语、视觉和认知脑区造成损害的风险。除了手术消融或刺激外，外部放射疗法(伽玛刀放射手术)也已在有限的程度上用于治疗耐药性帕金森震颤。这种手术的缺点是，
震颤的减少会在放射外科手术后延迟一周到八个月，而且目前尚不清楚长期益处以及放射副作用。
[0016]因本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗帕金森病(PD)的方法，其包括向需要治疗PD的受试者鞘内或脑池内施用有效量的树脂毒素(RTX)。2.一种包含树脂毒素(RTX)的组合物，其用于治疗需要治疗帕金森病(PD)的受试者的方法中。3.根据权利要求2所述的供使用的组合物，其中所述方法包括向所述受试者鞘内或脑池内施用所述组合物。4.根据权利要求1所述的方法或根据权利要求2或3所述的供使用的组合物，其中所述受试者是成人。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述RTX以约0.1μg至约100μg的剂量施用。6.根据权利要求5所述的方法或供使用的组合物，其中所述剂量为约0.1μg至约1μg、约1μg至约5μg、约5μg至约10μg、约10μg至约20μg、约20μg至约50μg或约50至约100μg。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述方法包括鞘内给药。8.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历西斯，
申请(专利权)人：索伦托药业有限公司，
类型：发明
国别省市：