一种β硒醚咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种式(II)所示的β硒醚咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,本发明专利技术将咪唑和硒结合在一起，开发出了一种具有更好的抗肿瘤活性的优良化合物。合成产物对宫颈癌细胞的最高抑制率为88％，在样品浓度为20ug/mL时，所有化合物对该肿瘤细胞的抑制率均在80％以上，而且在低浓度使用时抑制率优于抗肿瘤药物Cisplatin。物Cisplatin。物Cisplatin。

【技术实现步骤摘要】
一种
β
硒醚咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用


[0001]本专利技术涉及一种β硒醚咪唑类化合物的合成及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]硒是氧族元素中的一种人体必需微量元素，因其在适合的条件下可以以硒负离子、硒正离子和硒自由基三种形态来参与反应，形成硒
‑
卤键、硒
‑
碳键、硒
‑
氧键等，也可以催化(介导)氮
‑
碳键、氧
‑
碳键等的构建，在现代有机合成中具有重要的作用，硒和咪唑的联合开发还较少被报道。
[0003]咪唑类化合物在抗癌药、β
‑
内酰胺酶抑制剂、抗炎、抗真菌等领域有广泛的应用。咪唑类和咪唑衍生物的大量开发合成已经证明了其对癌症细胞有不同的效应。张昊等人研究讨论了菲并咪唑衍生物在抗肿瘤方面的应用，该研究组发现菲并咪唑衍生物可以抑制HepG2的细胞增殖，诱导HepG2细胞凋亡。Ozkay等人研究了十余种新的咪唑与咪唑哌嗪衍生物的化合物，研究表明该类化合物表现出较大的抵抗癌细胞系的活性。大量文献表明咪唑衍生物具有良好的抗癌活性，核心咪唑环上取代基的改变会对抗癌活性有明显的影响。
[0004]本专利技术涉及一种新的制备含β硒醚咪唑类化合物的方法，在咪唑类化合物上引入硒构建了β硒醚咪唑骨架，经测试具有良好的抑制肿瘤细胞(Hela)活性。

技术实现思路

[0005]为了提高咪唑在各种方面的活性，本专利技术在咪唑化合物中引入了硒，开发出了一类新型含β硒醚的咪唑化合物，经测试具有良好的抑制肿瘤细胞(Hela)活性。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0007]本专利技术提供一种式(II)所示的β硒醚咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,
[0008][0009]其中，R1为C
1～8
烷基、苯基、苄基或被C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基或氨基取代的苯基。
[0010]优选地，R1为C
1～4
烷基、苯基、苄基或被甲基、甲氧基或氨基取代的苯基。
[0011]进一步优选地，所述式(II)所示的β硒醚咪唑类化合物为下列之一：
[0012]本专利技术尤其推荐所述式(II)所示的β硒醚咪唑类化合物为化合物
Ⅱ‑
6或
Ⅱ‑
10。
[0013]进一步，所述肿瘤为宫颈癌(Hela细胞)。
[0014](1)将咪唑溶在DMF中，待完全溶解后，再将化合物a缓慢加入，随后往反应液中加入水和甲苯的混合液，并在冰浴下搅拌反应。反应结束后，对反应液进行抽滤，用甲苯对滤饼进行重结晶，得到白色目标化合物b；
[0015](2)在冰浴条件下将NaBH4缓慢加入到化合物b的乙醇溶液中，保持反应液温度不高于室温，混合物在室温下搅拌12小时至反应结束，然后向混合物中加入适量的冰水，通过过滤和乙醇重结晶获得白色化合物c；
[0016](3)将化合物c加入二氯亚砜溶液中。将混合物在室温下搅拌17小时，反应结束后将溶液加入适量的冰水混合物，并用氢氧化钾将混合物的pH值调整为中性。最后通过过滤和EtOH重结晶获得白色固体III；
[0017](4)将白色固体III与化合物(I)溶于乙醇中，再将NaBH4缓慢加入，放出气体后再反应4
‑
5h。将反应液过滤，利用硅胶板层析进行分纯处理得到式(Ⅱ)所示产物。
[0018]所述咪唑的用量为化合物a物质的量的100％～1000％，优选500％；所述NaBH4的用量为化合物b物质的量的100％～500％，优选300％；所述二氯亚砜的用量为化合物c物质的量的100％～800％，优选500％；所述对称二硒醚的用量为化合物III物质的量的50％～200％，优选60％；所述的NaBH4用量为化合物III物质的量的100％～500％，优选200％；
[0019][0020]R1为C
1～8
烷基、苯基、苄基或被C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基或氨基取代的苯基。进一步，式(Ⅰ)、(Ⅱ)中，R1为C
1～4
的烷基、苯基、苄基、2
‑
苯甲醚基、4
‑
苯甲醚基、2
‑
苯氨基、2
‑
甲苯基；
[0021]优选地，所述式(I)所示化合物为下列之一：
[0022][0023][0024]进一步，步骤(1)中所述DMF体积用量以所示化合物a的物质的量计为0.25mL/mmol；
[0025]进一步，步骤(1)中所述水体积用量以所示化合物a的物质的量计为2.5mL/mmol；
[0026]进一步，步骤(1)中所述甲苯体积用量以所示化合物a的物质的量计为0.5mL/mmol；
[0027]进一步，步骤(2)中所述乙醇体积用量以所示化合物b的物质的量计为1000mL/mmol；
[0028]进一步，步骤(4)中所述乙醇体积用量以所示化合物III的物质的量计为1mL/mmol。
[0029]本专利技术的反应进程可采用常规方法进行监测，例如用TLC监测原料来判断反应结束时间点；反应时间通常在1～4h。
[0030]与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：本专利技术在咪唑化合物中引入了活性硒，
开发出了一类新型含β硒醚的咪唑化合物，经抗癌活性测试表明，对宫颈癌细胞(Hela)的最高抑制率为88％，在样品浓度为20ug/mL时，所有化合物对该肿瘤细胞的抑制率均在80％以上，而且在低浓度使用时抑制率优于抗肿瘤药物Cisplatin。因此，这类含β硒醚的咪唑化合物具有良好的抑制肿瘤细胞活性，有望能开发成为一类抗肿瘤药物。
具体实施方式
[0031]下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此。
[0032]本专利技术中，顺式
‑
二氯二氨合铂，简称顺铂(Cisplatin，CAS:15663
‑
27
‑
1)购于萨恩化学技术(上海)有限公司，Hela细胞购于武汉普诺赛生命科技有限公司，cck8试剂盒购于武汉菲恩生物科技有限公司。
[0033]本专利技术中化合物III按照文献Xu H,Su X,Guo M B,et al.Design,synthesis,and biological evaluation of novel miconazole analogues containing selenium as potent antifungal agents[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2020,198:112360.中方法合成，区别仅在于用苯替代卤代苯。
[0034]实施例1：含硒的咪唑化合物II
‑
1的制备
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(II)所示的β硒醚咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,其中，R1为C
1～8
烷基、苯基、苄基或被C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基或氨基取代的苯基。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：R1为C
1～4
烷基、苯基、苄基或被甲基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王宇光，沈泓舸，李静，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：