奥硝唑制剂及其制备方法和用途技术

本申请的实施例公开了奥硝唑制剂及其制备方法和用途，其中，基于所述奥硝唑制剂的总重量，所述奥硝唑制剂中亚硝酸盐和硝酸盐至少之一的含量不超过1重量％。本申请发现了新的奥硝唑制剂的杂质，即亚硝酸盐和硝酸盐中的至少之一，进而用于奥硝唑制剂的质量控制，为奥硝唑的安全用药提供了保障。硝唑的安全用药提供了保障。硝唑的安全用药提供了保障。

【技术实现步骤摘要】
奥硝唑制剂及其制备方法和用途


[0001]本申请一般涉及医药
，具体涉及奥硝唑制剂及其制备方法和用途，更具体的，本申请涉及一种奥硝唑制剂、亚硝酸盐和硝酸盐作为标准品在对奥硝唑制剂进行质量控制中的用途、一种制备奥硝唑制剂的方法以及奥硝唑在制备药物中的用途。

技术介绍

[0002]奥硝唑(Ornidazole，ONZ)的化学名称为1
‑
氯
‑3‑
(2
‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑)异丙醇(式Ⅰ)，是继甲硝唑、替硝唑后的第3代硝基咪唑类药物，具有良好的抗厌氧菌、抗阿米巴原虫和抗滴虫作用，临床上主要用于手术前预防感染和手术后抗厌氧菌的治疗。左旋奥硝唑是奥硝唑的左旋体，其抗菌活性强于奥硝唑，且有较低的副作用，特别是其中枢神经毒性明显低于奥硝唑。
[0003][0004]然而，对于奥硝唑的研究目前仍有待深入。

技术实现思路

[0005]本专利技术是基于专利技术人的下列发现而完成的：
[0006]专利技术人在对奥硝唑制剂进行深入研究过程中，意外地发现奥硝唑制剂中存在之前尚未发现的杂质，即亚硝酸盐和硝酸盐中的至少之一。究其原因，有可能是因为奥硝唑制剂的制备中通常采用湿热灭菌从而造成亚硝酸盐或硝酸盐的产生。由于上述杂质的存在，使得奥硝唑制剂在储存过程中，尤其是高温储存过程中出现了有关物质的量显著降低、物料不平衡的现象。
[0007]在本申请的第一个方面，本申请的实施例提供了一种奥硝唑制剂，基于所述奥硝唑制剂的总重量，所述奥硝唑制剂中亚硝酸盐和硝酸盐至少之一的含量不超过1重量％，该限量以下的亚硝酸盐和硝酸盐不会对人体产生明显的毒副作用，且不会影响奥硝唑制剂的稳定性和疗效。
[0008]优选的，所述亚硝酸盐的含量不超过0.53重量％。
[0009]优选的，所述亚硝酸盐的含量不超过0.15重量％。
[0010]优选的，所述硝酸盐的含量不超过0.6重量％。
[0011]优选的，所述硝酸盐的含量不超过0.15重量％。
[0012]优选的，所述亚硝酸盐的含量为0.08～0.53重量％；和/或所述硝酸盐的含量为0.02～0.6重量％。
[0013]优选的，所述奥硝唑为左奥硝唑，所述奥硝唑制剂为注射剂。
[0014]更优选的，所述奥硝唑制剂为注射液。
[0015]对于注射剂之溶液型注射液，例如大输液和小水针，通常采用湿热灭菌法对产品进行终端灭菌，使残存微生物污染概率≤10
‑6。湿热灭菌法多利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段，温度通常都达到115℃以上，本申请的专利技术人推测，在此温度下，可能是奥硝唑发生降解反应，从而产生对人体有害的杂质亚硝酸盐和/或硝酸盐。
[0016]在本申请的第二个方面，本申请的实施例提供了亚硝酸盐和硝酸盐作为标准品在对奥硝唑制剂进行质量控制中的用途。
[0017]由于亚硝酸盐和硝酸盐中的至少之一是专利技术人在奥硝唑药物产品中发现的杂质，在奥硝唑药物制备过程中不可避免的产生，且上述杂质为致癌物质，对奥硝唑药物质量的控制带来较大的风险。因此，采用硝酸盐和亚硝酸盐作为标准品能够有效地用于对奥硝唑药物中存在的上述杂质进行分析，进而对奥硝唑的质量进行控制。
[0018]根据本专利技术的实施例，亚硝酸盐和硝酸盐作为标准品在对奥硝唑制剂进行质量控制中的用途在实践中，可以通过下列步骤进行：
[0019]提供亚硝酸盐和硝酸盐，将其作为杂质标准品或杂质对照品；
[0020]提供奥硝唑制剂供试品，检测奥硝唑制剂供试品中的杂质的存在和/或含量。
[0021]在本申请的一个实施例中，亚硝酸盐作为标准品在对奥硝唑制剂进行质量控制中的用途在实践中，可以通过下列步骤进行：
[0022]移取不同体积的亚硝酸盐溶液，依次加入适量水、对氨基苯磺酸溶液和氨基萘磺酸溶液后稀释至刻度，室温放置，得到对照品溶液；
[0023]利用紫外分光光度计测定吸光度，绘制标准曲线，得到线性回归方程：
[0024]移取待测奥硝唑制剂，依次加入适量水、对氨基苯磺酸溶液和氨基萘磺酸溶液后稀释至刻度，室温放置，得到供试品溶液；
[0025]利用紫外分光光度计测定吸光度，带入所述线性回归方程进行计算，得到供试品溶液中亚硝酸盐含量。
[0026]优选地，紫外分光光度计检测波长为524nm。
[0027]在本申请的一个实施例中，硝酸盐作为标准品在对奥硝唑制剂进行质量控制中的用途在实践中，可以通过下列步骤进行：
[0028]提供奥硝唑制剂供试品溶液；
[0029]提供含有硝酸盐的对照品溶液；
[0030]利用液相色谱对对照品溶液进行检测得到参照图谱，确定硝酸盐的保留时间；
[0031]利用液相色谱对供试品溶液进行检测，确定供试品溶液中是否含有保留时间与硝酸盐保留时间一致的物质，从而确定供试品溶液中硝酸盐的存在和/或量。
[0032]在本申请的一个实施例中，对照品溶液为每1mL含硝酸盐15μg的硝酸钠溶液。
[0033]在本申请的一个实施例中，以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料，以体积比为78～82：18～22的含0.25％四丁基氢氧化铵的磷酸二氢钾缓冲液
‑
乙腈混合液为流动相。
[0034]在本申请的一个实施例中，检测的柱温为25～35℃，流速为0.7～0.9mL/min，进样
量为10μL，检测波长为220nm。
[0035]在本申请的另一个实施例中，硝酸盐作为标准品在对奥硝唑制剂进行质量控制中的用途在实践中，可以通过下列步骤进行：
[0036]提供奥硝唑制剂供试品溶液；
[0037]提供含有硝酸盐的对照品溶液；
[0038]利用离子色谱对对照品溶液进行检测得到参照图谱，确定硝酸盐的保留时间；
[0039]利用离子色谱对供试品溶液进行检测，确定供试品溶液中是否含有保留时间与硝酸盐保留时间一致的物质，从而确定供试品溶液中硝酸盐的存在和/或量。
[0040]在本申请的一个实施例中，对照品溶液为每1mL含硝酸盐15μg的硝酸钠溶液。
[0041]在本申请的一个实施例中，采用阴离子交换色谱柱，采用25mM氢氧化钾溶液为淋洗液。
[0042]在本申请的一个实施例中，检测的柱温为30℃，流速为1.0mL/min，进样量为50μL。
[0043]在本申请的第三个方面，本申请提供了一种制备奥硝唑制剂的方法，包括：
[0044]控制奥硝唑制剂中杂质的含量，
[0045]其中，
[0046]所述杂质包括亚硝酸盐和硝酸盐的至少之一，
[0047]所述奥硝唑制剂中亚硝酸盐和硝酸盐至少之一的含量不超过1重量％。
[0048]其中，杂质的含量的控制方法之一包括调控灭菌工艺，研究奥硝唑合适的灭菌循环。
[0049]在本申请的第四个方面，本申请提供了奥硝唑在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或者预防滴虫、阿米本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奥硝唑制剂，其特征在于，基于所述奥硝唑制剂的总重量，所述奥硝唑制剂中亚硝酸盐和硝酸盐至少之一的含量不超过1重量％。2.根据权利要求1所述的奥硝唑制剂，其特征在于，所述亚硝酸盐的含量不超过0.53重量％。3.根据权利要求2所述的奥硝唑制剂，其特征在于，所述亚硝酸盐的含量不超过0.15重量％。4.根据权利要求1所述的奥硝唑制剂，其特征在于，所述硝酸盐的含量不超过0.6重量％。5.根据权利要求4所述的奥硝唑制剂，其特征在于，所述硝酸盐的含量不超过0.15重量％。6.根据权利要求1所述的奥硝唑制剂，其特征在于，所述亚硝酸盐的含量为0.08～0.53重量％...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐开天，操峰，秦杰，程芳，
申请(专利权)人：北京市金药源药物研究院，
类型：发明
国别省市：