杂芳类衍生物的盐及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种含杂芳类衍生物的盐及其制备方法。具体涉及一种具有通式(I)化合物盐及晶型、制备方法和含有治疗有效量的该晶型的药物组合物，及其作为JAK激酶抑制剂，在治疗类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病等炎症性疾病及结肠癌、非小细胞肺癌等肿瘤疾病的用途。途。途。途。

【技术实现步骤摘要】
杂芳类衍生物的盐及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种杂芳类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]Janus激酶(JAK)是一种胞内非受体酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号传导和激活。JAK激酶家族含有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个亚家族成员，各亚家族成员分别介导不同类型的细胞因子信号通路，JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织细胞中均有表达，JAK3主要表达于各造血组织细胞中。细胞因子受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但受体胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。当细胞因子受体与其配体结合后，激活受体偶联的JAKs，进而使受体被磷酸化，磷酸化的酪氨酸位点可与含有SH2结构域的STAT蛋白结合，从而使STAT被募集到受体并通过JAKs磷酸化，随后磷酸酪氨酸介导STAT二聚化，激活的STAT二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录，进而调控多种细胞的生长、活化、分化等多种功能。
[0003]JAK/STAT信号通路介导细胞内大多数细胞因子的信号传导，在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中起关键作用。JAK/STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，与多种炎症性疾病如类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病(溃疡性结肠炎及克罗恩病)等密切相关；同时JAK/STAT信号通路与肿瘤性疾病如骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症密切相关，JAK分子自身的突变也会导致急性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)等肿瘤性疾病。
[0004]炎症性肠病是慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn
’
disease，CD)。目前治疗炎症性肠病的药物主要有氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗生素等。UC的治疗以调节免疫反应、抑制炎症为主要原则。目前在临床上，柳氮磺胺吡啶主要用于治疗轻度至中度的UC。而中度至重度的UC目前常用的药物包括糖皮质激素类，但是因为风险大于益处，所以不会作为长期的治疗手段。单克隆抗体则存在药物，成本高昂、产生药物抗体影响药物安全性和有效性，以及静脉给药的方式不够方便等问题，该领域仍存在着远未满足的医疗需求。许多接受治疗的患者还没有得到缓解，高达80％的克罗恩病患者和30％的UC患者最终需要接受手术治疗。
[0005]Tofacitinib(Xeljanz)是治疗中度至重度活动性UC成人患者的首个口服JAK抑制剂，对JAK1、2、3亚型均有显著的抑制活性，这增加了tofacitinib的疗效，但同时也带来了较为严重的副作用。不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。Tofacitinib的说明书上有诸多的黑框标识：严重感染(肺结核、细菌、真菌、病毒)和恶性肿瘤(淋巴瘤等)。由于各个JAK介导的功能广泛，这些副作用是该药物同时抑制多个JAK引起的。由于JAK广泛参与免疫细胞的调节，JAK抑制剂不可避免地会引起免疫抑制相关的副作用，如严重的感染，甚至肿瘤的发生等。即使是目前在研的众多高选择性抑制剂，这种由抑
元杂环基，苯基或5
‑
6元含氮杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3羟烷基、C1‑3烷基单取代的氨基、C1‑3烷基双取代的氨基、C3‑6环烷基、4
‑
7元杂环基，苯基或5
‑
6元含氮杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0017]R4选自氢、C1‑6烷基、C1‑6羟烷基或C1‑6烷氧基；
[0018]环A选自芳基、五元含硫杂环基，优选苯基、环A选自芳基、五元含硫杂环基，优选苯基、
[0019]环B选自5
‑
10元含氮杂环基，优选10元含氮杂环基，优选
[0020]所述酸为无机酸或有机酸，优选地，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5
‑
二羟基苯甲酸、1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4
‑
氯苯磺酸、苯甲酸、4
‑
乙酰氨基苯甲酸、4
‑
氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷
‑
1,2
‑
二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2
‑
酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5
‑
萘二磺酸、萘
‑2‑
磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4
‑
氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L
‑
苹果酸；
[0021]m为1、2或3；
[0022]r为0、1、2或3；
[0023]s为1、2或3。
[0024]在本专利技术进一步优选的实施方式中，所述化合物结构如通式(II)所示：
[0025][0026]其中，n为1或2。
[0027]在本专利技术进一步优选的实施方式中，所述R1选自氢、氰基、卤素、C1‑3烷基、苯基、任选地进一步被氰基、卤素、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
[0028]在本专利技术进一步优选的实施方式中，所述R3选自氢、羟基、卤氟、氯、溴、氨基、甲氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基、乙基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基、乙基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、任选地进一步被卤素、氨基、C1‑3烷基单取代的氨基、C1‑3烷基双取代的氨基、C1‑3烷基、C1‑3羟烷基、C1‑3烷氧基、苯基、基、苯基、中的一个或多个取代基所取代。
[0029]在本专利技术进一步优选的实施方式中，所述酸选自磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、帕莫酸、丙二酸、对甲苯磺酸、苹果酸、盐酸、马来酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、1，5
‑
萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、对甲苯磺酸、氢溴酸、草酸、富马酸、甲酸、马尿酸、月桂酸、硬脂酸；优选磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、帕莫酸、丙二酸、对甲苯磺酸、苹果酸、盐酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、马尿酸、羟乙基磺酸、1，5
‑
萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、草酸或氢溴酸；进一步优选磷酸、马来酸或苯磺酸。
[0030]在本专利技术进一步优选的实施方式中，所述通式(I)选自以下化合物：
[0031本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示化合物的酸式盐，化合物的结构如下所示：其中：L1选自键、
‑
(CH2)
r
‑
、
‑
(CH2)
r
S(O)2‑
、
‑
S(O)2(CH2)
r
‑
、
‑
(CH2)
r
S(O)2NR
a
‑
、
‑
(CH2)
r
NR
a
‑
、
‑
C(O)(CH2)
r
‑
、
‑
C(O)(CH2)
r
NR
a
‑
、
‑
C(O)(CH2)
r
NR
a
(CH2)
s
‑
、
‑
(CH2)
r
C(O)
‑
或
‑
(CH2)
r
C(O)NR
a
‑
；R
a
选自氢、C1‑6烷基、C1‑6羟烷基或C1‑6烷氧基；R1选自氢、氰基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6羟烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
12
芳基或5
‑
10元杂芳基，任选地进一步被氰基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6羟烷基中的一个或多个取代基所取代，优选氢、氰基、卤素、C1‑3烷基、C3‑6环烷基、3
‑
8元杂环基，苯基或5
‑
6元含氮杂芳基，任选地进一步被氰基、卤素、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或C1‑3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；R2选自氢或C1‑6烷基；R3选自氢、羟基、卤素、氨基、C1‑6烷基、C1‑6羟烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基单取代的氨基、C1‑6烷基双取代的氨基、C3‑8环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
12
芳基或5
‑
10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟烷基、C1‑6烷基单取代的氨基、C1‑6烷基双取代的氨基、C3‑8环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
12
芳基或5
‑
10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选氢、羟基、卤素、氨基、C1‑3烷基、C3‑6环烷基、含1
‑
2个选自N、O或S杂原子的4
‑
7元杂环基，苯基或5
‑
6元含氮杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3羟烷基、C1‑3烷基单取代的氨基、C1‑3烷基双取代的氨基、C3‑6环烷基、4
‑
7元杂环基，苯基或5
‑
6元含氮杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R4选自氢、C1‑6烷基、C1‑6羟烷基或C1‑6烷氧基；环A选自芳基、五元含硫杂环基，优选苯基、环A选自芳基、五元含硫杂环基，优选苯基、环B选自5
‑
10元含氮杂环基，优选
其中酸为无机酸或有机酸，优选地，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5
‑
二羟基苯甲酸、1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4
‑
氯苯磺酸、苯甲酸、4
‑
乙酰氨基苯甲酸、4
‑
氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷
‑
1,2
‑
二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2
‑
酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5
‑
萘二磺酸、萘
‑2‑
磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4
‑
氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L
‑
苹果酸；更优选磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、帕莫酸、丙二酸、对甲苯磺酸、苹果酸、盐酸、马来酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、1，5
‑
萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、对甲苯磺酸、氢溴酸、草酸、富马酸、甲酸、马尿酸、月桂酸、硬脂酸；进一步优选磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、帕莫酸、丙二酸、对甲苯磺酸、苹果酸、盐酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、马尿酸、羟乙基磺酸、1，5
‑
萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、草酸或氢溴酸；更进一步优选磷酸、马来酸或苯磺酸；m为1、2或3；r为0、1、2或3；s为1、2或3。2.根据权利要求1所述的酸式盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如通式(II)所示：其中，n为1或2。3.根据权利要求1或2所述的酸式盐，其特征在于，所述R1选自氢、氰基、卤素、C1‑3烷基、
苯基、苯基、任选地进一步被氰基、卤素、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基中的一个或多个取代基所取代。4.根据权利要求1所述的酸式盐，其特征在于，所述R3选自氢、羟基、氟、氯、溴、氨基、甲氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基、乙基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基、乙基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、任选地进一步被卤素、氨基、C1‑3烷基单取代的氨基、C1‑3烷基双取代的氨基、C1‑3烷基、C1‑3羟烷基、C1‑3烷氧基、苯基、烷氧基、苯基、烷氧基、苯基、中的一个或多个取代基所取代。5.根据权利要求1所述的酸式盐，其特征在于，所述通式(I)选自以下化合物：
优选以下化合物：
其中酸选自磷酸、丁二酸、盐酸、马来酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、1，5
‑
萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、对甲苯磺酸、醋酸、丙二酸、帕莫酸、乙烷磺酸、苯甲酸、苹果酸、氢溴酸、草酸、富马酸、甲酸、马尿酸、月桂酸或硬脂酸，优选磷酸、丁二酸、马来酸、羟乙基磺酸、1，5
‑
萘二磺酸、对甲苯磺酸、氢溴酸、草酸或富马酸。6.根据权利要求5所述的酸式盐，其中化合物选自1
‑
((3
‑
exo)
‑3‑
((4
‑
((5
‑
甲基
‑
1氢
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑9‑
氮杂双环[3.3.1]壬烷
‑9‑
基)
‑2‑
(甲基氨基)
‑
乙烷
‑1‑
酮、1
‑
((3
‑
exo)
‑3‑
((4
‑
((5
‑
甲基
‑
1氢
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)
‑2‑
吗啉代乙烷
‑1‑
酮或2
‑
(乙胺基)
‑1‑
((3
‑
exo)
‑3‑
((4
‑
((5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑8‑
氮杂二环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)乙烷
‑1‑
酮，并且酸选自盐酸、马来酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、1，5
‑
萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、对甲苯磺酸、氢溴酸、草酸、富马酸、甲酸、马尿酸、月桂酸或硬脂酸；或者，化合物为3
‑
((3
‑
exo)
‑3‑
((7
‑
甲氧基
‑4‑
((5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)喹唑啉
‑2‑
基)氨基)
‑8‑
氮杂二环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)丙腈，并且酸选自磷酸、丁二酸、醋酸、盐酸、苯磺酸、氢溴酸、草酸、己二酸、乙烷磺酸、苯甲酸、1，5
‑
萘二磺酸、帕莫酸、马尿酸、硫酸、丙二酸、对甲苯磺酸、马来酸、苹果酸、酒石酸或富马酸。7.根据权利要求1
‑
6任意一项所述的酸式盐，其特征在于，酸的个数为0.2
‑
3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3。8.根据权利要求1
‑
6任意一项所述的酸式盐，其特征在于，所述的酸式盐为水合物或无水物，并且当酸式盐为水合物时，水的个数为0.2
‑
3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3。9.根据权利要求6所述的酸式盐，其中1
‑
((3
‑
exo)
‑3‑
((4
‑
((5
‑
甲基
‑
1氢
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑9‑
氮杂双环[3.3.1]壬烷
‑9‑
基)
‑2‑
(甲基氨基)
‑
乙烷
‑1‑
酮或3
‑
((3
‑
exo)
‑3‑
((7
‑
甲氧基
‑4‑
((5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)喹唑啉
‑2‑
基)氨基)
‑8‑
氮杂二环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)丙腈的酸式盐为晶型。10.根据权利要求9所述的酸式盐，其中1
‑
((3
‑
exo)
‑3‑
((4
‑
((5
‑
甲基
‑
1氢
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基)噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑9‑
氮杂双环[3.3.1]壬烷
‑9‑
基)
‑2‑
(甲基氨基)
‑
乙烷
‑1‑
酮的酸式盐晶型选自苯磺酸盐晶型A～H，硫酸盐晶型A，羟乙基磺酸盐晶型A～C，己二酸盐晶型A～B，对甲苯磺酸盐晶型A～B，富马酸盐晶型A～C，草酸盐晶型A，氢溴酸盐晶型A，1，5
‑
萘二磺酸盐晶型B～D，酒石酸盐晶型A，甲酸盐晶型A，马尿酸盐晶型A，月桂酸盐晶型A，或硬脂酸盐晶型A，其中：苯磺酸盐晶型A，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为9.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为13.4
±
0.2
°
和22.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为11.0
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
和22.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为17.4
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、19.1
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
和25.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为24.1
±
0.2
°
、24.7
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、27.7
±
0.2
°
和29.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；更更进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为16.9
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、24.3
±
0.2
°
、26.5
±
0.2
°
、28.3
±
0.2
°
和29.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；最优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图1所示，其DSC图谱基本如图2所示，其TGA图谱基本如图3所示；苯磺酸盐晶型B，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为13.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为21.4
±
0.2
°
和23.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为6.7
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
和23.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为10.9
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
和19.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为21.7
±
0.2
°
、22.3
±
0.2
°
和24.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；更更进一步优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图4所示；苯磺酸盐晶型C，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为14.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为21.5
±
0.2
°
和22.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为9.1
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
和18.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为22.5
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、23.7
±
0.2
°
和24.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图5所示，其DSC图谱基本如图6所示，其TGA图谱基本如图7所示；苯磺酸盐晶型D，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为18.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为11.0
±
0.2
°
和22.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为9.6
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
、21.5
±
0.2
°
和25.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为8.7
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、15.3
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、19.1
±
0.2
°
和19.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为22.7
±
0.2
°
、24.7
±
0.2
°
、25.8
±
0.2
°
和27.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；更更进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为16.9
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、26.3
±
0.2
°
、28.2
±
0.2
°
和29.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；最优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图8所示；苯磺酸盐晶型E，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为21.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为11.9
±
0.2
°
和21.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为6.8
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
°
和25.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为10.6
±
0.2
°
、12.1
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、26.4
±
0.2
°
和27.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图9所示，其DSC图谱基本如图10所示，其TGA图谱基本如图11所示；苯磺酸盐晶型F，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为18.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为13.4
±
0.2
°
和24.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为15.2
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
和25.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优
选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为6.8
±
0.2
°
、9.4
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
、23.11
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
和29.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图12所示；苯磺酸盐晶型G，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为20.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为17.8
±
0.2
°
和21.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为15.9
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、20.8
±
0.2
°
和22.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为12.4
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
和25.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图13所示；苯磺酸盐晶型H，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为21.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为11.9
±
0.2
°
和20.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为6.9
±
0.2
°
、14.2
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
和26.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为8.7
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
和25.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为17.3
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
和28.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；更更进一步优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图14所示；硫酸盐晶型A，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为14.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为16.0
±
0.2
°
和22.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为13.3
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、21.8
±
0.2
°
和22.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为7.4
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、12.8
±
0.2
°
、15.0
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
、21.5
±
0.2
°
和27.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为8.8
±
0.2
°
、10.0
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、20.8
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、27.0
±
0.2
°
、28.0
±
0.2
°
和28.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；更更进一步优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图15所示，其DSC图谱基本如图16所示，其TGA图谱基本如图17所示；羟乙基磺酸盐晶型A，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为10.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为17.0
±
0.2
°
和22.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为7.0
±
0.2
°
、19.1
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
和20.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为14.2
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、21.8
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
和26.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为9.3
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
和25.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；更更进一步优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图18所示，其DSC图谱基本如图19所示，其TGA图谱基本如图20所示；羟乙基磺酸盐晶型B，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为11.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为18.4
±
0.2
°
和20.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为8.1
±
0.2
°
、11.4
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
和26.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为15.8
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、21.5
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、24.9
±
0.2
°
和25.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，还包
含在2θ(
±
0.2
°
)为9.8
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、22.9
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
和28.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；更更进一步优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图21所示，其DSC图谱基本如图22所示，其TGA图谱基本如图23所示；羟乙基磺酸盐晶型C，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为20.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为18.5
±
0.2
°
和21.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为15.7
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
和23.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为6.6
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、12.8
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、26.6
±
0.2
°
和27.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；更更进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为17.7
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、26.2
±
0.2
°
、30.2
±
0.2
°
和32.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；最优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为13.5
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、25.7
±
0.2
°
、28.3
±
0.2
°
和33.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图24所示，其DSC图谱基本如图25所示；己二酸盐晶型A，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为19.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为16.6
±
0.2
°
和20.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为18.0
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
和22.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为9.1
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
和26.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为24.2
±
0.2
°
和29.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；更更进一步优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图26所示，其DSC图谱基本如图27所示，其TGA图谱基本如图28所示；己二酸盐晶型B，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为20.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为16.5
±
0.2
°
和19.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为13.2
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
和27.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为10.6
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、16.7
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
和23.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为17.5
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、23.3
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
和29.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；更更进一步优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图29所示，其DSC图谱基本如图30所示，其TGA图谱基本如图31所示；对甲苯磺酸盐晶型A，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为9.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为14.7
±
0.2
°
和17.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为10.7
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
和25.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为8.6
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
和28.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为14.4
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、24.5
±
0.2
°
和25.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；更更进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为17.3
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、27.5
±
0.2
°
、29.7
±
0.2
°
和33.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；
最优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图32所示，其DSC图谱基本如图33所示，其TGA图谱基本如图34所示；对甲苯磺酸盐晶型B，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为20.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为7.0
±
0.2
°
和19.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为8.3
±
0.2
°
、10.3
±
0.2
°
、11.6
±
0.2
°
和25.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为12.4
±
0.2
°
、13.2
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
和23.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图35所示，其DSC图谱基本如图36所示，其TGA图谱基本如图37所示；富马酸盐晶型A，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为20.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为12.1
±
0.2
°
和17.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为15.5
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
和25.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为8.8
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.7
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
、24.7
±
0.2
°
、26.4
±
0.2
°
和26.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图38所示，其DSC图谱基本如图39所示，其TGA图谱基本如图40所示；富马酸盐晶型B，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为10.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为15.5
±
0.2
°
和19.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为11.8
±
0.2
°
、19.1
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
和21.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为6.6
±
0.2
°
、14.1
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
、24.5
±
0.2
°
和24.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为11.3
±
0.2
°
、12.2
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
和22.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；更更进一步优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图41所示，其DSC图谱基本如图42所示；富马酸盐晶型C，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为6.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为15.5
±
0.2
°
和19.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为10.8
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
和21.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为6.8
±
0.2
°
、12.8
±
0.2
°
、8.6
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
和23.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为24.2
±
0.2
°
和24.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；更更进一步优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图43所示；草酸盐晶型A，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为19.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为11.2
±
0.2
°
和18.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为和9.0
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
和25.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为9.6
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
和24.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为7.0
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
和20.9
±
0.2
°
和处具有衍射峰；更更进一步优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图44所示，其DSC图谱基本如图45所
示，其TGA图谱基本如图46所示；氢溴酸盐晶型A，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为11.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为22.4
±
0.2
°
和27.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为14.9
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
和24.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为20.8
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
和25.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图47所示，其DSC图谱基本如图48所示，其TGA图谱基本如图49所示；1，5
‑
萘二磺酸盐晶型B，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为16.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为10.4
±
0.2
°
和18.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为20.9
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、23.3
±
0.2
°
和26.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为11.5
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
和24.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为6.7
±
0.2
°
、10.1
±
0.2
°
、11.7
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、15.5
±
0.2
°
和25.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；更更进一步优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图50所示；1，5
‑
萘二磺酸盐晶型C，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为8.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为15.1
±
0.2
°
和24.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为13.4
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、15.5
±
0.2
°
和18.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为14.8
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
和24.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，其X
‑
射线粉末衍射图谱基本如图51所示，其DSC图谱基本如图52所示，其TGA图谱基本如图53所示；1，5
‑
萘二磺酸盐晶型D，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ(
±
0.2
°
)为20.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为10.4
±
0.2
°
和20.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为12.6
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
和24.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为7.2
±
0.2
°
、10.9
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、24.7
±
0.2
°
、25.1
±
0.2
°
和26.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ(
±
0.2
°
)为9.2
±<...

【专利技术属性】
技术研发人员：李媛媛，呙临松，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：