瑞卢戈利新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及瑞卢戈利新晶型及制备方法。具体地，本发明专利技术提供了瑞卢戈利(式I化合物)的三种新晶型APTI

【技术实现步骤摘要】
瑞卢戈利新晶型及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及瑞卢戈利的新晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]瑞卢戈利是一种每日一次、口服、促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮 抗剂，能抑制睾丸睾酮的生成，这种激素可刺激前列腺癌的生长。此外，瑞卢 戈利也可通过阻断垂体腺中的GnRH受体，减少卵巢雌二醇的生成，减少促黄 体生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的释放，从而降低女性卵巢生成的雌 激素水平和男性睾丸激素的产生。
[0003]瑞卢戈利于2019年1月8日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准 上市，由武田和Aska pharmaceutical上市销售，商品名为40毫克/ 片，被批准用于子宫肌瘤的治疗和症状缓解；于2020年12月18日美国食品药品 监督管理局(FDA)批准上市，商品名为ORGOVYX，120毫克/片，其结构式 如下：
[0004][0005]WO2014051164报道了瑞卢戈利的四氢呋喃溶剂合物晶型和瑞卢戈利的晶 型(以下称晶型I)，并披露其中四氢呋喃溶剂合物晶型用以纯化瑞卢戈利，可 以将纯度为99.37％的粗品纯化得到99.75％的产品，且可将粗品中的杂质RS
‑
1由 0.1％降至0.04％，杂质RS
‑
2由0.16％降至0.07％，杂质RS
‑
3由0.08％降至0.02％。 从纯化工艺来看，其实整体纯化效果并不佳，产品纯度仅提高0.38％。而且发 明人在重复WO2014051164工艺后，进行杂质分析检测时发现，无论是四氢呋 喃溶剂合物晶型还是产物晶型I，其HPLC分析图谱中均没能将杂质k与产物分离 开来，实际上四氢呋喃溶剂合物晶型和晶型I均含有0.15％以上的杂质k。
[0006]WO2019178304报道了瑞卢戈利的晶型F、晶型G、晶型H、和晶型J。晶型 F是存在无水、半水、一水合物三种形式的同质多晶形式，生产上不易控制， 后续制剂工艺中也不易计量。晶型G和晶型H从相同的溶剂体系(二氯甲烷)制 备得到，非常容易得到混晶。晶型J是三斜晶系，可以是溶剂合物，也可以是水 合物，晶型J不能精准定性，不适应于制剂。此外，这些晶型的收率低仅在40～ 50％左右，不适合工艺放大。
[0007]综上所述，本领域迫切需要开发一种适合工业化生产、成药性能或者纯化 能力更好的瑞卢戈利新晶型。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的就是提供一种适合工业化生产、成药性能或者纯化能力更好 的瑞卢戈利新晶型或溶剂合物。
[0009]在本专利技术的第一方面，提供了一种式I化合物的晶型，
[0010][0011]其中，所述的晶型为晶型APTI
‑
II；
[0012]并且所述晶型APTI
‑
II的X射线粉末衍射图在2θ值为7.0
°±
0.2
°
、9.5
°±
0.2
°
、 10.6
°±
0.2
°
、15.7
°±
0.2
°
和20.7
°±
0.2
°
中的一处或多处有特征峰。
[0013]在另一优选例中，所述晶型APTI
‑
II为式I化合物的半丙酮合物晶型。
[0014]在另一优选例中，所述晶型APTI
‑
II的X射线粉末衍射图还在2θ值为4.7
±
0.2
°
、 5.7
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、14.1
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、19.1
±
0.2
°
、 和20.0
±
0.2
°
中的任意一处或多处具有特征峰。
[0015]在另一优选例中，所述晶型APTI
‑
II的X射线粉末衍射图在2θ值为4.7
±
0.2
°
、 5.7
±
0.2
°
,、7.0
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、 14.1
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、19.1
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
和20.7
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0016]在另一优选例中，所述晶型APTI
‑
II的X射线粉末衍射图基本如图6所示。
[0017]在另一优选例中，所述的晶型APTI
‑
II的差示扫描量热分析图(DSC图)在178 ℃～195℃范围内有一个吸热峰。
[0018]在另一优选例中，所述晶型APTI
‑
II的差示扫描量热分析图(DSC图)的起始 值为180.8
±
2℃、和/或峰值为190.23
±
2℃。
[0019]在另一优选例中，所述晶型APTI
‑
II的差示扫描量热分析图(DSC)基本如图7 所示。
[0020]在另一优选例中，所述晶型APTI
‑
II的红外吸收谱图在3250
±
10、3211
±
10、 3055
±
10、2978
±
10、1717
±
10、1678
±
10、和1526
±
10cm
‑1处有吸收峰。
[0021]在另一优选例中，所述晶型APTI
‑
II的红外吸收谱图基本如图8所示。
[0022]在另一优选例中，所述晶型APTI
‑
II热重分析图(TGA图)在0℃至60
±
3℃范围 内有约0.15
±
0.2％的失重。
[002本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物的晶型，其特征在于，所述的晶型为晶型APTI
‑
II；并且所述晶型APTI
‑
II的X射线粉末衍射图在2θ值为7.0
°±
0.2
°
、9.5
°±
0.2
°
、10.6
°±
0.2
°
、15.7
°±
0.2
°
和20.7
°±
0.2
°
中的一处或多处有特征峰。2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型APTI
‑
II为式I化合物的半丙酮合物晶型。3.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型APTI
‑
II的X射线粉末衍射图还在2θ值为4.7
±
0.2
°
、5.7
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、14.1
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、19.1
±
0.2
°
、和20.0
±
0.2
°
中的任意一处或多处具有特征峰。4.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型APTI
‑
II还具有下述一个或多个特征：a.所述晶型APTI
‑
II的X射线粉末衍射图基本如图6所示；b.所述的晶型APTI
‑
II的差示扫描量热分析图(DSC图)在178℃～195℃范围内有一个吸热峰；c.所述晶型APTI
‑
II的差示扫描量热分析图(DSC图)的起始值为180.8
±
2℃、和/或峰值为190.23
±
2℃；d.所述晶型APTI
‑
II的差示扫描量热分析图(DSC)基本如图7所示；e.所述晶型APTI
‑
II的红外吸收谱图在3250
±
10、3211
±
10、3055
±
10、2978
±
10、1717
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张富昌，郭万成，段永立，段雄鹏，王国平，
申请(专利权)人：扬州奥锐特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：