一种普伦斯特中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种普伦斯特中间体的制备方法，采用化合物C为原料，进过反应后得到普仑斯特中间体；本发明专利技术制备得到高收率的普伦斯特中间体，具有反应条件较为温和，操作方便，得到的普伦斯特中间体纯度高、收率高，适宜于工业化生产的优点，从而为制备普伦斯特提供了更有价值的合成路线，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。经济价值潜力较大。

【技术实现步骤摘要】
一种普伦斯特中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机物合成制药
，更具体地说，尤其涉及制作普伦斯特药物使用的一种普伦斯特中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]普伦斯特为九十年代中期上市的新型抗哮喘药物，是目前国际上广泛关注的三个白三烯受体拮抗剂之一，普伦斯特的特点是毒性极低(经口LD50大于2000mg/kg)，对LTC4、LTD4、LTE4均有显著抑制，特别是对LTD4(引起人体气管平滑肌收缩的主要成分) 有显著抑制作用，在临床上不仅对特应型的哮喘，而且对感染型、混合型、慢性型、发作型和非季节性的支气管哮喘均有效；无严重不良反应，不影响p450药酶，无药物相互作用问题。
[0003]普伦斯特的结构特点决定了它的合成主要由对苯丁氧基苯甲酸 (A)和8
‑
氨基
‑2‑
(1氢
‑
四氮唑
‑5‑
氧式)
‑
4氢
‑
苯并吡喃
‑4‑
酮 (B)2个片段构成，由于化合物A的结构稳定且较为简单，研究的热点主要集中在化合物B上。
[0004][0005]目前关于普伦斯特的合成工艺报道中，关于化合物B的合成，主要有以下几种路线：
[0006]①
由Toda报道的，以3－硝基－2－羟基苯乙酮为原料，与草酸二乙酯发生Claisen缩合，再加热回流关环，构建苯并吡喃环；通过将酰胺脱水的方法合成环上氰基，该氰基化合物再与叠氮化钠反应合成四氮唑，化合物上的硝基在5％Pd/C催化下加氢还原为氨基。
[0007][0008]②
Robert路线和Graham路线是采用钯的配体化合物为催化剂的羰基甲酰化反应和叔丁醇钾作用下缩合、酸性条件下闭环脱水得苯并吡喃环的方法制备。
[0009][0010]③
Masayohi合成路线以2
‑
氰基苯并吡喃衍生物与硫化氢气体在碱催化下加成反应生成2
‑
氨基硫羰基苯并吡喃衍生物，然后分别与无水肼反应生成氨基腙，酸性条件下与亚硝酸钠发生亚硝化反应得到四唑环。
[0011][0012]④
Giles、Hideki和Hayler都是在四氮唑上增加取代基，使缩合反应更加容易，但合成氮上带取代基的四氮唑难度较大，最终的脱除反应用到四氢锂铝等危险试剂，不易于工业化。
[0013][0014]以上各条路线，普遍存在反应条件剧烈、产率低、毒性大和反应产生的杂质较难去除的缺点。

技术实现思路

[0015]针对现有技术的上述缺陷和问题，本专利技术提供一种普伦斯特中间体的制备方法，所要解决的技术问题：开发一种反应条件温和杂质较低的普伦斯特中间体化合物B的合成方法，为更好地制备普伦斯特提供条件。
[0016]为了达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0017]一种普仑斯特中间体的制备方法，采用化合物C为原料，采用如下任一方案得到普仑斯特中间体；
[0018]方案一：包括如下步骤：
[0019]Q1、以化合物C为原料进行反应，最终得到的化合物D，化合物 D的特征为：R1为卤素、能与羟基聚合生成醚的基团；R2位置为酯基；
[0020]Q2、将化合物D与邻乙酰氨基苯酚缩合后，再通过成环反应，水解反应，最终与叠氮化钠制备得到化合物B；
[0021]方案二：包括如下步骤：
[0022]Q1、以化合物C为原料进行反应，最终得到的化合物E，化合物 E的特征为：R1为卤素、能与羟基聚合生成醚的基团，R3位置为酯基；
[0023]Q2、将化合物E与邻乙酰氨基苯酚缩合后，将原化合物E中的羟基制备为4氮唑，再成环得到化合物B；
[0024][0025]所述化合物C的结构如下：
[0026][0027]其特征为，R1为卤素、能与羟基聚合生成醚的基团；R2和R3 为氢基或能与羧酸成酯的基团。
[0028]本专利技术制备得到高收率的普伦斯特中间体，具有反应条件较为温和，操作方便，得到的普伦斯特中间体纯度高、收率高，适宜于工业化生产的优点，从而为制备普伦斯特提供了更有价值的合成路线，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。
具体实施方式
[0029]下面将结合本专利技术的实施例，对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0030]一种普仑斯特中间体的制备方法，包括如下步骤：
[0031]Q1、以化合物C为原料进行反应，最终得到的化合物D，化合物 D的特征为：R1为卤素、能与羟基聚合生成醚的基团；R2位置为酯基；
[0032]Q2、将化合物D与邻乙酰氨基苯酚缩合后，再通过成环反应，水解反应，最终与叠氮化钠制备得到化合物B；
[0033]一种普仑斯特中间体的制备方法，包括如下步骤：
[0034]Q1、以化合物C为原料进行反应，最终得到的化合物E，化合物 E的特征为：R1为卤素、能与羟基聚合生成醚的基团，R3位置为酯基；
[0035]Q2、将化合物E与邻乙酰氨基苯酚缩合后，将原化合物E中的羟基制备为4氮唑，再成环得到化合物B；
[0036][0037]上述技术方案中，所述化合物C的结构如下：
[0038][0039]其特征为，R1为卤素、能与羟基聚合生成醚的基团；R2和R3 为氢基或能与羧酸成酯的基团。
[0040]据此在实施例中，本专利技术提供了2条合成路线，合成路线1中化合物C的优选的结构为化合物1和化合物3，其结构如下：
[0041][0042]以化合物1或化合物3为起始物料，具体合成路线如下：
[0043][0044]合成路线1最大的优点在于，化合物5的缩合成环反应条件温和，特异性反应强，产生杂质极易去除。
[0045]1、合成路线1实施例：以化合物C的优选化合物1或化合物3 的作为起始物料合成普仑司特中间体化合物B的合成路线：
[0046]①
化合物2的合成：向反应容器中加入800ml甲醇，加入化合物1，冰水浴下滴加氯化亚砜300ml，加热回流反应8小时，浓缩至黏稠状液体，加入400ml甲醇，升温至40℃，搅拌均匀后，浓缩至小体积，析晶、过滤、干燥，得到214.6g化合物2，收率107.3％。
[0047]②
化合物3的合成：向反应容器中加入600ml氢氧化锂水溶液，搅拌下，滴加化合物2甲醇溶液(在300ml甲醇中，加入上步所得化合物2，升温搅拌至溶解)，升温至40℃下搅拌反应8小时，反应完全后，冷却至室温，稀盐酸调节pH至中性，加乙酸乙酯萃取2次，收集有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩至小体积，析晶、过滤、干燥，得到190.4g化合物3，收率88.7％。
[0048]③
化合物4的合成：将500ml饱本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种普伦斯特中间体的制备方法，其特征在于：采用化合物C为原料，采用如下任一方案得到普仑斯特中间体；方案一：包括如下步骤：Q1、以化合物C为原料进行反应，最终得到的化合物D，化合物D的特征为：R1为卤素、能与羟基聚合生成醚的基团；R2位置为酯基；Q2、将化合物D与邻乙酰氨基苯酚缩合后，再通过成环反应，水解反应，最终与叠氮化钠制备得到化合物B；方案二：...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁光英，
申请(专利权)人：湖南复瑞生物医药技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：