一种瑞吗唑仑关键中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供一种瑞吗唑仑关键中间体的合成方法，以2

【技术实现步骤摘要】
一种瑞吗唑仑关键中间体的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机物合成制药
，更具体地说，尤其涉及一种瑞吗唑仑关键中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]苯磺酸瑞马唑仑于2020年7月正式获批上市，用于无痛诊疗镇静、全身麻醉、ICU镇静以及局麻镇静等领域，瑞马唑仑是一种新型的超短效苯二氮卓类麻醉剂，在无痛胃肠镜检查中具有可预测的镇静时间和快速恢复的特点，化合物5是瑞马唑仑合成的重要中间体，化合物5结构式如下：
[0003][0004]现有技术中，国际专利WO0069836和WO2013029431以2
‑
(2
‑
氨基
‑5‑
溴苯甲酰基)吡啶为起始原料，通过和Fmoc保护的谷氨酸反应，然后再脱去Fmoc，最后关环。
[0005][0006]国际专利WO2011032692同样以2
‑
(2
‑
氨基
‑5‑
溴苯甲酰基)吡啶为起始原料，通过和Boc保护的谷氨酸反应，然后再脱去Boc，最后关环。
[0007][0008]中国专利CN114014839也以2
‑
(2
‑
氨基
‑5‑
溴苯甲酰基)吡啶为起始原料，通过和三苯甲基保护的谷氨酸反应，然后脱去三苯甲基，最后关环。
[0009][0010]但以上专利存在缺陷为：总收率不高，产物的纯度较低，国际专利WO2019/72944以
Cbz为保护基进行合成，虽然报道产品纯度为99％，但无手性数据；中国专利CN114014839起始原料
‑
三苯甲基保护的谷氨酸合成难度大，且对中国专利CN114014839进行重复实验，发现手性仅有96.5％，虽然后期可以通过结晶等方法提高手性纯度，但无疑会降低收率。。

技术实现思路

[0011]针对现有技术的上述缺陷和问题，本专利技术提供一种瑞吗唑仑关键中间体的合成方法。
[0012]为了达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0013]一种瑞吗唑仑关键中间体的合成方法，合成路线为：
[0014][0015]包括步骤：
[0016]步骤一、将化合物1：2
‑
(2
‑
氨基
‑5‑
溴
‑
苯甲酰基)吡啶和甘氨酸缩合得到化合物2，即在反应溶剂中加化合物1与甘氨酸，加入缩合剂缩合后，减压蒸馏反应溶剂，再加反应溶剂复溶后，饱和食盐水萃取，干燥即得到化合物2，反应溶剂包括无水四氢呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯之一；
[0017]步骤二、保护N基上Boc得到化合物3：即在反应溶剂中加入化合物2，加入二甲基吡啶、碱，搅拌均匀后，加入BOC
‑
醋酐，15
‑
35℃下搅拌至反应完全，加水洗涤至中性，浓缩至小体积，降温析晶得化合物3；反应溶剂为：二氯甲烷；碱为：氢氧化钠、三乙胺，碱的加入量为化合物2加入量的0～2％；
[0018]步骤三、将化合物3和丙烯酸甲酯进行加成反应得到化合物4：即在反应溶剂中加入化合物3，降温后，加入手性金雀花碱和二异丙基胺基锂，搅拌2
‑
4h后，加入丙烯酸甲酯缓慢升至室温，至反应完全后，加水、乙酸乙酯萃取，浓缩至小体积，析晶、干燥即得化合物4；反应溶剂为：无水四氢呋喃，二氯甲烷；
[0019]步骤四、化合物4脱去Boc保护得到化合物5：即在反应溶剂中加入化合物4，再加入盐酸，降温至15
‑
25℃搅拌至反应完全，加饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH值至中性，浓缩至小体积，析晶、干燥得化合物5，反应溶剂为：丙酮、甲醇、乙醇。
[0020]上述技术方案中，所述步骤一中，缩合剂包括浓硫酸或先浓硫酸处理后再加HBTU、TBTU、HOBT的一种或几种。
[0021]上述技术方案中，在步骤二中，所述反应溶剂为甲醇、乙醇，即在反应溶剂中加入化合物2，加稀盐酸调节至中性，浓缩至干，加乙酸乙酯复溶，浓缩至小体积，降温析晶得化合物3；
[0022]上述技术方案中，所述步骤三中，按照重量比，所述化合物3：手性金雀花碱＝1：0.3
‑
0.8；所述化合物3：二异丙基胺基锂＝1：0.8
‑
1.5；所述化合物3：丙烯酸甲酯＝0.1
‑
0.4。
[0023]上述技术方案中，所述步骤四中，按照重量比，所述化合物4：盐酸＝0.05
‑
0.3。
[0024]本专利技术以2
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(2
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氨基
‑5‑
溴
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苯甲酰基)吡啶为原料先合成溴西泮，再保护溴西泮的酰胺，然后通过和丙烯酸甲酯进行不对称麦克加成反应得到保护的瑞马唑仑中间体，最后脱除保护基得到关键中间体，是一种操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、适合工业化规模生产的瑞马唑仑的制备方法。
具体实施方式
[0025]下面将结合本专利技术的实施例，对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0026]本专利技术的合成路线如下：
[0027][0028]本专利技术所述的技术方案，采用2
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(2
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氨基
‑5‑
溴
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苯甲酰基)吡啶(化合物1)和甘氨酸缩合得到化合物2。再上将N基上Boc保护得到化合物3，通过和丙烯酸甲酯进行加成反应得到化合物4，再脱去Boc保护得到化合物5。
[0029]具体步骤如下：
[0030]步骤一、将化合物1：2
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(2
‑
氨基
‑5‑
溴
‑
苯甲酰基)吡啶和甘氨酸缩合得到化合物2，即在反应溶剂中加化合物1与甘氨酸，加入缩合剂缩合后，减压蒸馏反应溶剂，再加反应溶剂复溶后，饱和食盐水萃取，干燥即得到化合物2，反应溶剂包括无水四氢呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯之一；缩合剂包括浓硫酸或先浓硫酸处理后再加HBTU、TBTU、HOBT的一种或几种。该反应避免了现有技术中使用Boc保护下的甘氨酸缩合，减少反应步骤，提高了反应收率，
降低了杂质的产生。
[0031]步骤二、保护N基上Boc得到化合物3：反应溶剂为二氯甲烷时，在反应溶剂中加入化合物2，加入二甲基吡啶、碱，搅拌均匀后，加入BOC
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醋酐，15
‑
35℃下搅拌至反应完全，加水洗涤至中性，浓缩至小体积，降温析晶得化合物3；碱为：氢氧化钠、三乙胺，碱的加入量为化合物2加入量的0～2％；
[0032]步骤二中所述反应溶剂改为甲醇、乙醇时，则本步骤为在反应溶剂中加入化合物2，加稀盐酸调节至中性，浓缩至干，加乙酸乙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞吗唑仑关键中间体的合成方法，其特征在于：合成路线为：包括步骤：步骤一、将化合物1：2
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(2
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氨基
‑5‑
溴
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苯甲酰基)吡啶和甘氨酸缩合得到化合物2，即在反应溶剂中加化合物1与甘氨酸，加入缩合剂缩合后，减压蒸馏反应溶剂，再加反应溶剂复溶后，饱和食盐水萃取，干燥即得到化合物2，反应溶剂包括无水四氢呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯之一；步骤二、保护N基上Boc得到化合物3：即在反应溶剂中加入化合物2，加入二甲基吡啶、碱，搅拌均匀后，加入BOC
‑
醋酐，15
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35℃下搅拌至反应完全，加水洗涤至中性，浓缩至小体积，降温析晶得化合物3；反应溶剂为：二氯甲烷；碱为：氢氧化钠、三乙胺，碱的加入量为化合物2加入量的0～2％；步骤三、将化合物3和丙烯酸甲酯进行加成反应得到化合物4：即在反应溶剂中加入化合物3，降温后，加入手性金雀花碱和二异丙基胺基锂，搅拌2
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4h后，加入丙烯酸甲酯缓慢升至室温，至反应完全后，加水、乙酸乙酯萃取，浓缩至小体积，析晶、干燥即得化合物4；反应溶剂为：无水四氢呋喃，二氯甲烷；步骤四、化合物4脱去Bo...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈鑫，鲁光英，周跃辉，罗志希，
申请(专利权)人：湖南复瑞生物医药技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：