一种丹曲林中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种丹曲林中间体的制备方法，所述该丹曲林中间体的制备方法如下：第一步：原料准备，包括4

【技术实现步骤摘要】
一种丹曲林中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成制药
，具体为一种丹曲林中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]丹曲林钠是一种肌肉松弛剂，在1967年由美国Norwich公司研发成功，在1974年首先在美国上市，1979年由FDA首先批准用于恶性高热的治疗，目前是临床上用于手术中恶性高热的唯一用药。
[0003]5‑
(对硝基苯基)糠醛是合成丹曲林钠的关键中间体，现有技术中，5
‑
(对硝基苯基)糠醛是由4
‑
硝基苯胺为原料，通过先将氨基重氮化后，再与糠醛缩合制备得到，反应式见下式：
[0004][0005]4‑
硝基苯胺的氨基重氮化反应通过公开文献查询，主要是通过在酸性试剂的条件下滴加亚硝酸钠，生成相对应的重氮盐如化合物A、化合物B和化合物C。
[0006][0007]其中常规方法是生成化合物A，而由于化合物A稳定性较差，因此最终产品5
‑
(对硝基苯基)糠醛的小试收率只能达到40
‑
50％，而且该路线在工业化大批量生产中，由于工业条件下化合物A无法快速与糠醛结合发生反应，5
‑
(对硝基苯基)糠醛收率将进一步降低。
[0008]而化合物B虽然结构较化合物A稳定，但是现有技术中，将4
‑
硝基苯胺溶解在浓硫酸或者硫酸水溶液中进行反应，而4
‑
硝基苯胺在硫酸中溶解度低导致部分不溶，4
‑
硝基苯胺与硫酸、亚硝酸盐发生反应不充分，原料难以消耗完全；硫酸体系下化合物B容易部分分解，使得5
‑
(对硝基苯基)糠醛收率降低等问题，该化合物并未形成成熟的工艺路线。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种丹曲林中间体的制备方法，以解决丹曲林中间体稳定制备的问题。
[0010]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种丹曲林中间体的制备方法，所述该丹曲林中间体的制备方法如下：
[0011]第一步：原料准备，包括4
‑
硝基苯胺、酸性试剂、亚硝酸钠以及糠醛；
[0012]第二步：在酸性试剂中加入一定量的弱酸；
[0013]第二步：由4
‑
硝基苯胺在酸性试剂下与亚硝酸钠发生反应制备得到重氮盐；
[0014]第四步：与糠醛缩合得到5
‑
(对硝基苯基)糠醛。
[0040]本实施方式对于实施例1进一步说明，一种丹曲林中间体的制备方法，该丹曲林中间体的制备方法如下：
[0041]第一步：原料准备，包括4
‑
硝基苯胺、酸性试剂、亚硝酸钠以及糠醛；
[0042]第二步：在酸性试剂中加入一定量的弱酸；
[0043]第三步：由4
‑
硝基苯胺在酸性试剂下与亚硝酸钠发生反应制备得到重氮盐；
[0044]第四步：与糠醛缩合得到5
‑
(对硝基苯基)糠醛。
[0045]第一步中的酸性试剂为盐酸或硫酸或氟硼酸等无机强酸。
[0046]第二步中可以使用无机强酸的水溶液，无机强酸与水的比例为1:0
‑
1.5。
[0047]第二步中的弱酸为醋酸或者柠檬酸水溶液。
[0048]醋酸加入量与无机强酸或无机强酸水溶液的比为0.25
‑
1:1。
[0049]柠檬酸水溶液的加入量与无机强酸或无机强酸水溶液的比为0.25
‑
1:1。
[0050]柠檬酸水溶液的柠檬酸：水＝1:0.6
‑
2。
[0051]在三口烧瓶中依次加入对硝基苯胺26g、浓硫酸50mL、冰醋酸20mL和水 10mL，搅拌升温使其溶解，冷却至0℃，缓慢滴加20％亚硝酸钠水溶液20mL，约2.5h滴完,保温反应1h，缓慢加入乙腈40mL，糠醛20g和5％氯化铜水溶液 10mL，保温0℃反应至无氮气逸出。
[0052]抽滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥得紫红色固体粗品47g，用DMF重结晶得淡灰色固体26.0g，收率63.6％，纯度99.5％。
[0053]实施例Ⅲ[0054]本实施方式对于其它实施例进一步说明，一种丹曲林中间体的制备方法，该丹曲林中间体的制备方法如下：
[0055]第一步：原料准备，包括4
‑
硝基苯胺、酸性试剂、亚硝酸钠以及糠醛；
[0056]第二步：在酸性试剂中加入一定量的弱酸；
[0057]第三步：由4
‑
硝基苯胺在酸性试剂下与亚硝酸钠发生反应制备得到重氮盐；
[0058]第四步：与糠醛缩合得到5
‑
(对硝基苯基)糠醛。
[0059]第一步中的酸性试剂为盐酸或硫酸或氟硼酸等无机强酸。
[0060]第二步中可以使用无机强酸的水溶液，无机强酸与水的比例为1:0
‑
1.5。
[0061]第二步中的弱酸为醋酸或者柠檬酸水溶液。
[0062]醋酸加入量与无机强酸或无机强酸水溶液的比为0.25
‑
1:1。
[0063]柠檬酸水溶液的加入量与无机强酸或无机强酸水溶液的比为0.25
‑
1:1。
[0064]柠檬酸水溶液的柠檬酸：水＝1:0.6
‑
2。
[0065]在三口烧瓶中依次加入对硝基苯胺26g、浓盐酸45mL和50％柠檬酸水溶液20mL，搅拌升温使其溶解，冷却至0℃，缓慢滴加20％亚硝酸钠水溶液20mL，约2.5h滴完,保温反应1h，缓慢加入乙腈40mL，糠醛20g和5％氯化铜水溶液 10mL，保温0℃反应至无氮气逸出。
[0066]抽滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥得紫红色固体粗品43g，用DMF重结晶得淡灰色固体22.4g，收率52.8％，纯度99.4％。
[0067]实施例IV
[0068]本实施方式对于其它实施例进一步说明，一种丹曲林中间体的制备方法，该丹曲林中间体的制备方法如下：
[0069]第一步：原料准备，包括4
‑
硝基苯胺、酸性试剂、亚硝酸钠以及糠醛；
[0070]第二步：在酸性试剂中加入一定量的弱酸；
[0071]第三步：由4
‑
硝基苯胺在酸性试剂下与亚硝酸钠发生反应制备得到重氮盐；
[0072]第四步：与糠醛缩合得到5
‑
(对硝基苯基)糠醛。
[0073]第一步中的酸性试剂为盐酸或硫酸或氟硼酸等无机强酸。
[0074]第二步中可以使用无机强酸的水溶液，无机强酸与水的比例为1:0
‑
1.5。
[0075]第二步中的弱酸为醋酸或者柠檬酸水溶液。
[0076]醋酸加入量与无机强酸或无机强酸水溶液的比为0.25
‑
1:1。
[0077]柠檬酸水溶液的加入量与无机强酸或无机强酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种丹曲林中间体的制备方法，其特征在于：所述该丹曲林中间体的制备方法如下：第一步：原料准备，包括4
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硝基苯胺、酸性试剂、亚硝酸钠以及糠醛；第二步：在酸性试剂中加入一定量的弱酸；第三步：由4
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硝基苯胺在酸性试剂下与亚硝酸钠发生反应制备得到重氮盐；第四步：与糠醛缩合得到5
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(对硝基苯基)糠醛。2.根据权利要求1所述的一种丹曲林中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步中的酸性试剂为盐酸或硫酸或氟硼酸等无机强酸。3.根据权利要求1所述的一种丹曲林中间体的制备方法，其特征在于：所述第二步中可以使用无机强酸的水溶液，无机强酸与水的比例为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：王署熠，鲁光英，罗志希，张坤，谭密，李鑫，周江，段俊昌，
申请(专利权)人：湖南复瑞生物医药技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：