一种帕罗韦德中间体制备方法技术

本发明专利技术提供一种帕罗韦德中间体制备方法，将化合物3顺式1,2

【技术实现步骤摘要】
一种帕罗韦德中间体制备方法


[0001]本专利技术涉及有机物合成制药
，更具体地说，尤其涉及一种帕罗韦德中间体制备方法。

技术介绍

[0002]帕罗韦德(Paxlovid)由新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂奈玛特韦 (Nirmatrelvir)(PF
‑
07321332)和抗病毒疗法利托那韦(ritonavir) 组成。该款药物作为目前已上市且疗效最好的口服类药物，经临床试验验证，可使新冠相关的死亡风险降低89％。得益于药物的有效性，帕罗韦德继获得FDA紧急使用授权后的50多天内，还获得了英、德、日、新等多个国家批准上市。
[0003]奈玛特韦其结构如化合物1所示。
[0004][0005][0006]奈玛特韦合成过程中，化合物2及其盐酸盐是其关键中间体，也是主要的合成技术难点和制约产品成本控制的关键所在，现有技术中，该化合物的合成方法如下：
[0007]方法一：焦谷氨酸衍生物B
‑
1在苯硒酰氯以及双氧水作用下发生氧化
‑
消除反应得到α,β
‑
不饱和内酰胺B
‑
2，B
‑
2在丁基锂作用下和异丙基磷叶立德发生环丙烷化反应得到B
‑
3，然后经过还原
‑
脱苄基
‑
上保护3步反应得到脯氨醇衍生物B
‑
4，B
‑
4的羟基经氧化成羧酸
ꢀ‑
甲酯化
‑
脱保护成盐3步反应得到B<br/>‑
5。该路线中前2步反应需要超低温(
–
78℃)，而且使用了有毒的苯硒酰氯试剂，不适合工业化生产。
[0008][0009]方法二：菊甲酸乙酯B
‑
6经高锰酸钾氧化得到羧酸化合物B
‑
7， B
‑
7在乙酸酐作用下生成酸酐B
‑
8，B
‑
8经烯丙醇开环得到羧酸，经(R)
‑
(+)
‑
α
‑
甲基苄胺拆分得到B
‑
9，接着在碳酸氢铵和酸酐作用下转化为酰胺B
‑
10，B
‑
10经四氢铝锂还原得到B
‑
11，然后保护氨基得到B
‑
12，再氧化成醛B
‑
13，B
‑
13在硫代硫酸钠和乙酸作用下发生关环
‑
加成反应得到B
‑
14，经氰基化反应得到B
‑
15，B
‑
15经水解成酯得到甲酯基B
‑
16，最后脱保护成盐得到B
‑
5。该路线步骤长达11 步，合成试剂危险性较大，不适宜工业化生产。
[0010][0011]方法三：酸酐B
‑
8和苄胺反应得到B
‑
17，脱去苄基得到B
‑
18， B
‑
18经四氢铝锂还原得到胺B
‑
19，在过硫酸钾氧化下得到亚胺化合物B
‑
20，B
‑
20和氰化钾加成得到B
‑
21，经氰基水解
‑
成酯反应得到 B
‑
22，B
‑
22和D
‑
(+)
‑
二对甲基苯甲酰酒石酸(D
‑
DTTA)成盐拆分得到 B
‑
23，最后经过盐酸置换得到B
‑
5。该路线共有8步反应，总收率低 (15％)，其手性控制策略是D
‑
DTTA的拆分，此外使用了剧毒试剂氰化钾，不适合工业化生产。
[0012][0013]方法四：顺式二氯菊酸B
‑
24和(R)
‑
(+)
‑
α
‑
甲基苄胺经过成盐拆分得到手性纯的B
‑
25，B
‑
25在氯化亚砜和氨水作用下转化为酰胺 B
‑
26，B
‑
26在碱性条件下发生消除
‑
关环反应得到B
‑
27，B
‑
27经还原和取代反应得到醇B
‑
28，保护氨基得到B
‑
29，B
‑
29的羟基经次氯酸钠和四甲基六氢吡啶氧化物(TEMPO)氧化得到醛B
‑
30。B
‑
30的醛基先在碳酸钾
‑
甲醇作用下得到构型翻转的醛，然后加入碘单质氧化得到甲酯B
‑
31，最后脱保护成盐得到B
‑
5。该路线共有8步反应，总收率低(12％)，其手性控制策略是(R)
‑
(+)
‑
α
‑
甲基苄胺的拆分，相比于路线二和三，其拆分步骤放在第1步更加经济，但是其起始物料价格昂贵，不适宜于工业化生产。
[0014][0015]方法五：B
‑
19在单胺氧化酶MAON401作用下经氧气氧化成手性亚胺化合物B
‑
32，B
‑
32和亚硫酸氢钠发生加成反应得到B
‑
33，接着和氰化钠进行取代反应得到氰化物B
‑
34，最后在盐酸/甲醇作用下经水解
‑
成酯得到B
‑
5。该路线只有4步，总收率56％且手性纯度很高 (&gt;99.9％)，其手性控制策略是立体选择性的酶催化，不足之处在于使用了剧毒试剂氰化钠。
[0016]
技术实现思路

[0017]针对现有技术的上述缺陷和问题，本专利技术提供一种帕罗韦德中间体制备方法。
[0018]为了达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0019]一种帕罗韦德中间体制备方法，包括步骤：
[0020]步骤一、将化合物3顺式1,2
‑
二羟甲基乙烯与反应物料通过卡宾反应成环，得到化合物4，反应物料选择2,2
‑
二氯丙烷、2,2
‑
二溴丙烷或2,2
‑
二碘丙烷一种；
[0021]步骤二、将化合物4羟基氯化后得化合物5，化合物5与苄胺缩合得到化合物6；
[0022]步骤三、化合物6成盐酸盐化合物7后，化合物7上羧基得到消旋的化合物8；化合物8通过手性拆分后的副产物通过消旋化后，再采用D
‑
DTTA拆分得到，得到化合物9；
[0023]步骤四、与甲醇酯化，得到帕罗韦德中间体的化合物2。
[0024]上述技术方案中，所述步骤一中，将锌铜偶联剂，顺式1,2
‑
二羟甲基乙烯，和溴化锌分别加到无水四氢呋喃中，25℃下搅拌半小时后，慢慢滴加2,2<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种帕罗韦德中间体制备方法，其特征在于：包括步骤：步骤一、将化合物3顺式1,2
‑
二羟甲基乙烯与反应物料通过卡宾反应成环，得到化合物4，反应物料选择2,2
‑
二氯丙烷、2,2
‑
二溴丙烷或2,2
‑
二碘丙烷一种；步骤二、将化合物4羟基氯化后得化合物5，化合物5与苄胺缩合得到化合物6；步骤三、化合物6成盐酸盐得到化合物7；化合物7上羧基得到消旋的化合物8；化合物8通过手性拆分得到化合物9；步骤四、化合物9与甲醇酯化，得到帕罗韦德中间体的化合物2。2.根据权利要求1所述一种帕罗韦德中间体制备方法，其特征在于：所述步骤一中，将锌铜偶联剂，顺式1,2
‑
二羟甲基乙烯，和溴化锌分别加到无水四氢呋喃中，25℃下搅拌半小时后，慢慢滴加2,2
‑
二氯丙烷10.6g，毕，在25℃下搅拌至检测反应完全，加入冰水，过滤分液，水相乙酸乙酯提取，合并有机相，干燥浓缩，柱层析得化合物4。3.根据权利要求1所述一种帕罗韦德中间体制备方法，其特征在于：所述步骤二中，将化合物4加入二氯甲烷中，搅拌下加入甲醇，吡啶，降温至0℃，0
‑
5℃控温滴加氯化亚砜，滴毕，20℃保温反应8h，然后减压浓缩过柱纯化得到化合物5；将化合物5和苄胺，加入DMF中，搅拌均匀后，加入碳酸钾，搅拌溶解后，升温至100℃，保温反应6h后，浓缩过柱纯化得到化合物6。4.根据权利要求1所述一种帕罗韦德中间体制备方法，其特征在于：所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁光英，罗志希，苏位东，周跃辉，谭密，
申请(专利权)人：湖南复瑞生物医药技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：