6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种(1R,2S,5S)

Preparation of 6,6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane compounds

【技术实现步骤摘要】
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体
，具体涉及(1R,2S,5S)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂二环[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸甲酯及其盐酸盐的制备方法。

技术介绍

[0002]奈玛特韦(Nirmatrelvir)是辉瑞公司开发的一种抗病毒药物，为具有口服活性的新冠病毒SARS
‑
CoV
‑2‑
3CL蛋白酶抑制剂。奈玛特韦是一种共价抑制剂，可直接与蛋白酶的半胱氨酸催化残基(Cys145)结合。该药与利托那韦的复方制剂，以帕克斯洛维德(Paxlovid)为商品名，现在已经被FDA批准为治疗新冠病毒的一线临床治疗用药，其化学结构式如下所示：
[0003][0004]波西普韦(Boceprevir)是先灵葆雅公司研发的丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂，于2011年5月13日获FDA批准与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：1)在醇类溶剂中，碱的催化下，式III化合物与丙酮氰醇反应得到式VI化合物；和2)式VI化合物经氯化氢甲醇溶液醇解，然后水解，并调节pH＞8.5，从而得到式I化合物；反应式如下：2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)具有一个或多个选自下组的技术特征：所述醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合；所述的碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、或其组合，优选为碳酸钠；式III化合物与丙酮氰醇的摩尔比为1:1
‑
5,优选为1:1.5
‑
2.5；式III化合物与所述碱的摩尔比为1:0.05
‑
1,优选为1:0.1
‑
0.3；和/或所述反应的温度为20
‑
40℃，优选为25
‑
35℃。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为水溶液形式。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)具有一个或多个选自下组的技术特征：式VI化合物与氯化氢的摩尔比为1:2.5
‑
4，优选为1：3
‑
3.5；所述的氯化氢甲醇溶液中氯化氢的浓度为20
‑
30wt％，较佳地25
‑
28wt％；和/或所述醇解的反应温度为40
‑
55℃，优选为45
‑
50℃。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)包括步骤：式VI化合物经氯化氢甲醇溶液醇解，去除溶剂，然后将残余物在水和醚类溶剂的混合溶剂中水解，并调节pH＞8.5,分层获有机相，去除溶剂，从而得到式I化合物。6.如权利要求5所述的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：万会玲，熊志刚，魏家栋，信铭雁，章超，曹松松，凌松，王越，张六九，贾磊，卞凯，
申请(专利权)人：扬州联澳生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：