氮杂环丁酮类化合物的制备方法和4-酰氧基氮杂环丁酮化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种氮杂环丁酮类化合物的制备方法和4

【技术实现步骤摘要】
氮杂环丁酮类化合物的制备方法和4
‑
酰氧基氮杂环丁酮化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物的制备
，具体而言，涉及一种氮杂环丁酮类化合物的制备方法和4
‑
酰氧基氮杂环丁酮化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]1928年，弗莱明偶然间发现青霉素的抗菌作用，从而诞生了人类历史上的首例抗生素。直到20世纪40年代，人们发现青霉素中的β
‑
内酰胺结构是其活性中心这一特征后，β
‑
内酰胺作为一个结构单元的重要性才被确定下来。自此，许多β
‑
内酰胺抗生素相继被开发，并随着抗生素耐药性的出现而得到持续发展，目前已经上市的包括碳青霉素类化合物，培南类抗菌药及头孢菌素等多个品种。因其在治疗方面的高效性和低毒性，β
‑
内酰胺类抗生素已经成为细菌感染性疾病的临床治疗的基石。
[0003]β
‑
内酰胺类抗生素的合成难点主要体现在手性氮杂环丁酮结构的合成中，只要解决了手性中间体氮杂环丁酮的合成，β
‑
内酰胺类抗生素的合成问题就基本得到了解决。因此发展廉价、简便及高立体选择性的氮杂环丁酮的合成方法有着重要的应用前景，目前也有多种方法合成此类化合物（李耀峰，胡进勇，刘庆彬，张占辉，张福军，有机化学，2008， 28（1），1~7）。
[0004]在众多的合成方法中，发展最快的方法是采用天然的L
‑
苏氨酸为手性源来合成氮杂环丁酮结构，该方法起始原料廉价、步骤简短，总收率可达30%。如目前需求量最大的4
‑
酰氧基氮杂环丁酮（4AA）的合成中，通常的路线就是以苏氨酸1为起始原料，得到环氧丁酸化合物2，然后与化合物3缩合得到环氧酰胺化合物4，然后发生关环反应一步构建手性高度密集的四元酰胺环化合物5，羟基经过TBS保护后，在经过几步转化得到最终产物4AA。
[0005]该路线的关键反应是step3的关环反应，通过环氧酰胺化合物4构筑四元氮杂环丁酮化合物5，目前可主要有两种方法：方法1是Lewis酸参与的关环反应：如四氯化钛、溴化锌等，该方法立体选择性好、收率高，但由于大量的Lewis酸的使用，导致后处理繁琐、三废量大、对环境不友好。
[0006]方法2是碱参与的关环反应：
目前报道的方法有碳酸钾或者LiHMDS等碱性条件，其中LiHMDS试剂操作中有一定的危险性，使用时需严格控制含水，相比而言，碳酸钾则价格便宜且操作简单。但碱参与的关环反应立体选择性较差，会得到较多的异构体产物5A及5B生成，且不易分离，同时该过程中产生的负离子中间体稳定性较差，容易变成其它杂质，从而导致目标产物的收率偏低，因此该方法的实用性较差。

技术实现思路

[0007]本专利技术的主要目的在于提供一种氮杂环丁酮类化合物的制备方法和4
‑
酰氧基氮杂环丁酮化合物的制备方法，以解决现有技术中碱参与制备4
‑
酰氧基氮杂环丁酮的方法存在选择性差、收率低的问题。
[0008]为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种氮杂环丁酮类化合物的制备方法，该氮杂环丁酮类化合物具有式I所示结构：其中，R1选自C6~C
20
的芳基或C6~C
20
的取代芳基、C5~C
20
的芳杂基、C3~C
10
的环烷基中的任意一种或多种，R2选自C1~C
10
的烷基、C2~C
10
的烯基、C2~C
10
的炔基、C2~C
10
的酯基、C6~C
20
的芳基及C6~C
20
的取代芳基、C5~C
20
的芳杂基、C3~C
10
的环烷基中的任意一种或多种，R3为硅烷基，该制备方法包括：步骤S1，环氧酰胺类化合物与第一碱试剂进行成环反应，得到第一反应体系，第一反应体系中包含有式II、式III、式IV所示结构的化合物；式IV所示结构的化合物；式IV所示结构的化合物；步骤S2，将第一反应体系与包括硅烷化试剂、含氮碱性有机物的原料进行羟基保护反应，得到第二反应体系，第二反应体系中包含式V所示结构的化合物和式I所示结构的化合物；
步骤S3，将第二反应体系与第二碱试剂进行异构化反应，得到氮杂环丁酮类化合物，其中，环氧酰胺类化合物具有式VI所示的结构：。
[0009]进一步地，在上述步骤S2中，原料还包括催化剂，第一反应体系、硅烷化试剂、含氮碱性有机物及催化剂的摩尔比为1：1~4：1~4：0.1~2，硅烷化试剂选自烷基氯硅烷、烷基硅基三氟甲磺酸酯中的任意一种或多种，烷基氯硅烷选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷中的任意一种或多种，烷基硅基三氟甲磺酸酯选自三乙基硅基三氟甲磺酸酯、三异丙基硅基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯中的任意一种或多种；含氮碱性有机物选自有机胺、吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、二甲氨基吡啶、咪唑中的任意一种或多种，有机胺选自三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、三乙烯二胺、N
‑
甲基哌啶、N
‑
甲基吗啉中的任意一种或多种；催化剂选自二甲氨基吡啶、四氮唑、5
‑
巯基四氮唑、1
‑
甲基咪唑、4,5
‑
二氰基咪唑中的任意一种或多种。
[0010]进一步地，上述羟基保护反应的温度为15~110 ℃，羟基保护反应的时间为1~48 h。
[0011]进一步地，上述羟基保护反应在第一溶剂中进行，第一溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、甲基异丁酮、二氧六环、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮中的任意一种或多种。
[0012]进一步地，上述第二碱试剂的用量为0.05~3当量，第二碱试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钠、双三甲基硅基氨基钾、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、1,5
‑
二氮杂双环[4.3.0]‑5‑
壬烯、四甲基胍中的任意一种或多种。
[0013]进一步地，上述异构化反应在第二溶剂中进行，第二溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、甲基异丁酮、二氧六环、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或多种。
[0014]进一步地，上述异构化反应的温度为10~100 ℃，异构化反应的时间为3~48 h。
[0015]进一步地，上述R1选自C6~C
10
的芳基或C6~C
10
的取代芳基、C5~C
10
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氮杂环丁酮类化合物的制备方法，所述氮杂环丁酮类化合物具有式I所示结构：其中，R1选自C6~C
20
的芳基或C6~C
20
的取代芳基、C5~C
20
的芳杂基、C3~C
10
的环烷基中的任意一种或多种，R2选自C1~C
10
的烷基、C2~C
10
的烯基、C2~C
10
的炔基、C2~C
10
的酯基、C6~C
20
的芳基及C6~C
20
的取代芳基、C5~C
20
的芳杂基、C3~C
10
的环烷基中的任意一种或多种，R3为硅烷基，其特征在于，所述制备方法包括：步骤S1，环氧酰胺类化合物与第一碱试剂进行成环反应，得到第一反应体系，所述第一反应体系中包含有式II、式III、式IV所示结构的化合物；式IV所示结构的化合物；式IV所示结构的化合物；步骤S2，将所述第一反应体系与包括硅烷化试剂、含氮碱性有机物的原料进行羟基保护反应，得到第二反应体系，所述第二反应体系中包含式V所示结构的化合物和所述式I所示结构的化合物；步骤S3，将所述第二反应体系与第二碱试剂进行异构化反应，得到所述氮杂环丁酮类化合物，其中，所述环氧酰胺类化合物具有式VI所示的结构：。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤S2中，所述原料还包括催化剂，所述第一反应体系、所述硅烷化试剂、所述含氮碱性有机物及所述催化剂的摩尔比为
1：1~4：1~4：0.1~2，所述硅烷化试剂选自烷基氯硅烷、烷基硅基三氟甲磺酸酯中的任意一种或多种，所述烷基氯硅烷选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷中的任意一种或多种，所述烷基硅基三氟甲磺酸酯选自三乙基硅基三氟甲磺酸酯、三异丙基硅基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯中的任意一种或多种；所述含氮碱性有机物选自有机胺、吡啶、2,6
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二甲基吡啶、二甲氨基吡啶、咪唑中的任意一种或多种，所述有机胺选自三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、三乙烯二胺、N
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甲基哌啶、N
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甲基吗啉中的任意一种或多种；所述催化剂选自二甲氨基吡啶、四氮唑、5
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巯基四氮唑、1
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甲基咪唑、4,5
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二氰基咪唑中的任意一种或多种。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述羟基保护反应的温度为15~110 ℃，所述羟基保护反应的时间为1~48 h。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述羟基保护反应在第一溶剂中进行，所述第一溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、甲基异丁酮、二氧六环、N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N
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【专利技术属性】
技术研发人员：肖毅，熊正常，董长明，袁晓斌，金星，
申请(专利权)人：凯莱英生命科学技术天津有限公司，
类型：发明
国别省市：