一种化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：(1)使结构如式Ⅱ所示的化合物与丙烯腈反应得到结构如式Ⅲ所示的化合物；(2)使结构如式Ⅲ所示的化合物与溴丙烯反应得到结构如式Ⅳ所示的化合物；(3)使结构如式Ⅳ所示的化合物经氧化得到结构如式

【技术实现步骤摘要】
一种化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学合成领域，尤其涉及一种TEG linker的制备方法。

技术介绍

[0002]TEG linker分子是一个重要的中间体，但缺乏有效的合成方法。有文献报道以三甘醇或五甘醇为原料进行合成，经6步反应，总收率只有5％左右(Jyoti Chattopadhyaya,Helvetica Chimica Acta,1999,82,2186
‑
2200)。WO 2007106907公开了一种类似的短链linker的合成方法，该方法以丙酮缩甘油为原料，经6步反应得到最终产物，但原子经济性较低。
[0003]因此，本领域迫切需要提供一种工艺路线短，操作方便，成本低，具有实用价值的TEG linker的合成方法。

技术实现思路

[0004]本专利技术旨在提供一种TEG linker的制备方法。
[0005]本专利技术提供一种结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
[0006](1)使结构如式Ⅱ所示的化合物与丙烯腈反应得到结构如式Ⅲ所示的化合物；
[0007](2)使结构如式Ⅲ所示的化合物与溴丙烯反应得到结构如式Ⅳ所示的化合物；
[0008](3)使结构如式Ⅳ所示的化合物经氧化得到结构如式
Ⅴ
所示的化合物；
[0009](4)使结构如式
Ⅴ
所示的化合物经羟基保护得到结构如式
Ⅵ
所示的化合物；和
[0010](5)使结构如式
>Ⅵ
所示的化合物经还原得到结构如式Ⅰ所示的化合物。
[0011]在另一实施方式中，步骤(1)的反应温度为0
‑
30℃；优选20
‑
25℃。
[0012]在另一实施方式中，步骤(1)中结构如式Ⅱ所示的化合物与丙烯腈的摩尔比为2.5
‑
4:1；优选3.0
‑
3.5:1。
[0013]在另一实施方式中，步骤(2)的反应温度为0
‑
30℃；优选10
‑
20℃。
[0014]在另一实施方式中，步骤(2)中结构如式Ⅲ所示的化合物、溴丙烯和碱的摩尔比为1:1.1
‑
2.0:2.0
‑
4.0；优选1:1.5
‑
1.8:2.5
‑
3.0。
[0015]在另一实施方式中，步骤(3)的反应溶剂为含水有机溶剂，所述有机溶剂与水的体积比为1:0.5
‑
2；优选1:1
‑
1.5。
[0016]在另一实施方式中，所述有机溶剂选自下述的一种或两种以上：丙酮、乙醇、四氢呋喃和乙腈；优选丙酮和/或乙腈。
[0017]在另一实施方式中，步骤(3)中结构如式Ⅳ所示的化合物与氧化剂的摩尔比为1:1
‑
2；优选1:1.2
‑
1.5。
[0018]在另一实施方式中，步骤(3)在pH 10
‑
12下进行。
[0019]在另一实施方式中，步骤(4)的反应温度为0
‑
25℃；优选5
‑
10℃。
[0020]在另一实施方式中，步骤(5)的反应温度为25
‑
50℃；优选35
‑
40℃。
[0021]在另一实施方式中，步骤(5)中使用雷尼镍(Raney Ni)为催化剂。
[0022]在另一实施方式中，结构如式
Ⅵ
所示的化合物与雷尼镍的重量比为1:0.05
‑
0.2；优选1:0.1
‑
0.15。
[0023]在另一实施方式中，步骤(2)得到的结构如式Ⅳ所示的化合物及步骤(4)得到的结构如式
Ⅵ
所示的化合物的粗品分别直接用于步骤(3)和步骤(5)。
[0024]据此，本专利技术提供一种工艺路线短，操作方便，成本低，具有实用价值的TEG linker的合成方法。
具体实施方式
[0025]专利技术人经过广泛而深入的研究，提供了一种成本低、操作简便和适合放大的TEG linker的制备方法。
[0026]本专利技术中涉及的主要化合物及其编号：
[0027][0028]其中DMTr代表4,4'
‑
双甲氧基三苯甲基，Tr代表三苯基甲基，MMTr代表对甲氧基三苯甲基，TBDMS代表叔丁基二甲基硅基，TBDPS代表叔丁基二苯基硅基
[0029]如本专利技术所用，“结构如式Ⅰ所示的化合物”和“化合物1”可以互换使用，都是指上述表中编号为Ⅰ或1的结构的化合物。以此类推。
[0030]具体地，本专利技术提供一种结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
[0031]第一步，使含有结构如式Ⅱ所示的化合物、反应溶剂和丙烯腈的反应液混合、反应得到结构如式Ⅲ所示的化合物；
[0032]第二步，使含有结构如式Ⅲ所示的化合物、反应溶剂和溴丙烯的反应液混合、反应得到结构如式Ⅳ所示的化合物；
[0033]第三步，使含有结构如式Ⅳ所示的化合物、反应溶剂和氧化剂的反应液混合、反应得到结构如式
Ⅴ
所示的化合物；
[0034]第四步，使含有结构如式
Ⅴ
所示的化合物、反应溶剂和羟基保护剂的反应液混合、反应得到结构如式
Ⅵ
所示的化合物；
[0035]第五步，使含有结构如式
Ⅵ
所示的化合物、反应溶剂和催化剂的反应液混合、反应得到结构如式Ⅰ所示的化合物。
[0036]上述第一步中可使用的反应溶剂(反应介质)包括四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环中的一种或两种以上的混合。
[0037]上述第一步中的反应在0
‑
30℃下进行，优选反应温度为20
‑
25℃。
[0038]在本专利技术的一种实施方式中，上述第一步中结构如式Ⅱ所示的化合物与丙烯腈的摩尔比为2.5
‑
4:1，优选为3.0
‑
3.5:1。
[0039]在本专利技术的一种实施方式中，上述第一步在得到结构如式Ⅲ所示的化合物的粗品后使用柱层析进行纯化，洗脱溶剂包括但不限于，1/10
‑
1/5的乙酸乙酯/正庚烷、1/20
‑
1/5的二氯甲烷/正庚烷、1/100
‑
1/20的二氯甲烷/乙醇。
[0040]在本专利技术的一个实施例中，上述第一步在将结构如式Ⅱ所示的化合物和反应溶剂(反应介质)混合后加入碱性溶液，然后再加入丙烯腈，混合后反应，得到结构如式Ⅲ所示的化合物；整个过程在0
‑
30℃下进行(优选20
‑
25℃)；所述碱性溶液包括但不限于，25
‑
35％氢氧化钠溶液、2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(1)使结构如式Ⅱ所示的化合物与丙烯腈反应得到结构如式Ⅲ所示的化合物；(2)使结构如式Ⅲ所示的化合物与溴丙烯反应得到结构如式Ⅳ所示的化合物；(3)使结构如式Ⅳ所示的化合物经氧化得到结构如式
Ⅴ
所示的化合物；(4)使结构如式
Ⅴ
所示的化合物经羟基保护得到结构如式
Ⅵ
所示的化合物；(5)使结构如式
Ⅵ
所示的化合物经还原得到结构如式Ⅰ所示的化合物。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为0
‑
30℃；优选20
‑
25℃。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中结构如式Ⅱ所示的化合物与丙烯腈的摩尔比为2.5
‑
4:1；优选为3.0
‑
3.5:1。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度为0
‑
30℃；优选10
‑
20℃。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中结构如式Ⅲ所示的化合物、溴丙烯和碱的摩尔比为1:1.1
‑
2.0:2.0
‑
4.0；优选为1:1.5
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1.8:2.5
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3.0。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)的反应溶剂为含水有机溶剂，所述有机溶剂与水的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李希敬，李喜群，周陈磊，程凤凯，杨阳，姚峰，
申请(专利权)人：上海兆维生物工程有限公司，
类型：发明
国别省市：