一种骨化二醇中间体A环的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种骨化二醇中间体A环的制备方法，属于有机化学技术领域，按合成路线通过化合物Ⅰ为起始原料，经过反应式所示的过程分别得到化合物Ⅲ、化合物Ⅳ和化合物

【技术实现步骤摘要】
一种骨化二醇中间体A环的制备方法


[0001]本专利技术属于有机化学
，适用于医药中间体的制备，具体涉及一种骨化二醇中间体A环的制备方法。

技术介绍

[0002]骨化二醇(calcifediol)是人体内维生素D3(VD3)在肝脏的VD3羟化酶的作用下转化而来，对空气、热、光敏感，易溶于乙醇等极性有机溶剂，不溶于水。由美国Upjohn公司上世纪八十年代开发上市，用于治疗老年人骨质疏松症等各种慢性骨紊乱，以及与慢性肾衰竭有关的代谢性骨病。具有广泛的应用前景，其化学结构如式1所示。
[0003][0004]根据目前已报道的合成路线来看，骨化二醇的化学合成方法主要有以下几种，一是以麦角固醇或者维生素D2为原料，通过多步骤的线性合成制备骨化二醇。该方法起始原料昂贵，总收率很低，而且都需要光反应开环以及热异构化反应，产品杂质较多。二是分别合成A环和CD环，经Horner
‑
Wadsworth
‑
Emmons反应汇聚合成骨化二醇，总收率较高，产品质量易于控制。因此，如何高收率高选择性合成A环至关重要。
[0005]运用较广泛的A环合成路线，是以维生素D2为起始原料，经高锰酸钾氧化双羟化，四醋酸铅氧化断裂得到醛，还原后得到关键中间体A环。该合成路线虽简短，但需要多次氧化还原，需使用大量的氧化剂和还原剂，产生大量含重金属盐废物，对环境造成严重污染。
[0006]文献J.Org.Chem.2010,75,6820
–
6829报道了以3
‑/>亚甲基
‑
2,3
‑
二氢呋喃为起始原料，经十二步反应得到硅醚保护的A环。合成路线冗长繁琐，最后两步反应收率不到5％，总收率极低，没有实际应用价值。
[0007]文献Org.Lett.2015,17,5452
‑
5455报道了以四氢邻苯二甲酸酐为起始原料，经十四步反应得到关键中间体A环。同样合成路线冗长，难以实现量产。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于针对上述现有技术中存在问题，提供了一种骨化二醇中间体A环的制备方法，本专利技术所提供的工艺路线原料易得、工艺简短、经济环保且适合规模化生产。
[0009]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：
[0010]一种骨化二醇中间体A环的制备方法，其特征在于，所述骨化二醇中间体A环的合
成路线如下所示：
[0011][0012]所述合成路线具体包括如下步骤：
[0013]S1：在惰性气体保护下，将化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，在低温条件下，加入正丁基锂，随后再加入化合物Ⅰ和三氟化硼乙醚反应后得到化合物Ⅲ；
[0014]S2：将上述化合物Ⅲ溶于有机溶剂中，在惰性气体保护下，化合物Ⅲ在碱性条件下与氯硅烷反应后得到化合物Ⅳ；
[0015]S3：将上述化合物Ⅳ脱除保护基得到化合物
Ⅴ
；
[0016]S4：将上述化合物
Ⅴ
溶于有机溶剂中，在惰性气体保护下，化合物
Ⅴ
先与红铝反应，随后在低温条件下与碘反应得到化合物
Ⅵ
；
[0017]S5：将上述化合物
Ⅵ
溶于有机溶剂中，在惰性气体保护下，在钯催化体系和碱性条件下，化合物
Ⅵ
分子内环化得到化合物
Ⅶ
。
[0018]所述R1为四氢吡喃基或对甲氧基苄基。
[0019]所述R2为三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基。优选的R2为三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基。
[0020]所述步骤S1中所述的有机溶剂选自乙醚、异丙醚、正己烷、正庚烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或者几种；优选的有机溶剂为乙醚或四氢呋喃。
[0021]所述步骤S1中的低温条件为
‑
80～
‑
20℃，优选的低温条件为
‑
75～
‑
60℃。
[0022]所述步骤S2中的所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、咪唑，优选的所述碱为咪唑。
[0023]所述步骤S2中的反应溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷中的一种或几种，优选的反应溶剂为二氯甲烷或N,N
‑
二甲基甲酰胺。
[0024]所述步骤S2中的反应温度为
‑
10～80℃，优选为室温。
[0025]所述步骤S3中所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、水中的一种或者几种，优选为甲醇、乙醇或者二氯甲烷和水的混合溶剂。
[0026]所述步骤S3中的反应温度为0～80℃，优选为室温。
[0027]所述步骤S4中的所述反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、苯、甲苯中的一种或几种，优选的反应溶剂为四氢呋喃或者甲苯。
[0028]所述步骤S4中的低温条件为
‑
80～
‑
20℃，优选的低温条件为
‑
70～
‑
50℃。
[0029]所述步骤S5中的所述钯催化体系选自四三苯基膦钯、二氯双三苯基膦钯、二氯四三苯基膦钯、醋酸钯/三苯基膦等，优选二氯双三苯基膦钯。
[0030]所述步骤S5中的所述碱选自三乙胺、吡啶、碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐，优选三乙胺。
[0031]所述步骤S5中的反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙腈，甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选为乙腈或四氢呋喃；
[0032]所述步骤S5中的反应温度为0～100℃，优选为回流。
[0033]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0034]1)本专利技术中的原辅材料均为市售商业化试剂，材料来源广，价廉易得；
[0035]2)合成过程中均为常规有机化学反应，工艺简单、条件温和、操作简便，副产物较少，节能环保，有效降低了对环境的污染；
[0036]3)合成路线简短，中间体及产品收率高、易于纯化，产品质量高，易于规模化生产，具有良好的经济效益和广阔的市场前景。
具体实施方式
[0037]下面将结合具体实施例来详细说明本专利技术，在此本专利技术的示意性实施例以及说明来解释本专利技术，但并不作为对本专利技术的限定。
[0038]实施例1
[0039]一种骨化二醇中间体A环的制备方法，该合成路线如下式所述：
[0040][0041]具体制备方法为：
[0042]化合物
Ⅲ‑
1的制备
[0043]步骤1所示的合成路线中，溶剂为四氢呋喃。
[0044]氩气保护本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种骨化二醇中间体A环的制备方法，其特征在于，所述骨化二醇中间体A环的合成路线如下所示：所述合成路线具体包括如下步骤：S1：在惰性气体保护下，将化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，在低温条件下，加入正丁基锂，随后再加入化合物Ⅰ和三氟化硼乙醚反应后得到化合物Ⅲ；S2：将上述化合物Ⅲ溶于有机溶剂中，在惰性气体保护下，化合物Ⅲ在碱性条件下与氯硅烷反应后得到化合物Ⅳ；S3：将上述化合物Ⅳ脱除保护基得到化合物
Ⅴ
；S4：将上述化合物
Ⅴ
溶于有机溶剂中，在惰性气体保护下，化合物
Ⅴ
先与红铝反应，随后在低温条件下与碘反应得到化合物
Ⅵ
；S5：将上述化合物
Ⅵ
溶于有机溶剂中，在惰性气体保护下，在钯催化体系和碱性条件下，化合物
Ⅵ
分子内环化得到化合物
Ⅶ
。2.根据权利要求1所述的一种骨化二醇中间体A环的制备方法，其特征在于：所述R1为四氢吡喃基或对甲氧基苄基。3.根据权利要求1所述的一种骨化二醇中间体A环的制备方法，其特征在于：所述R2为三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。4.根据权利要求1所述的一种骨化二醇中间体A环的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中所述的有机溶剂为乙醚、异丙醚、正己烷、正庚烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或者几种；所述步骤S1中的低温条件为
‑
80～
‑
20℃。5.根据权利要求1所述的一种骨化二醇中间体A环的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中的所述碱为三乙胺、二异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏鹏飞，王鹏博，李毅，薛吉军，朱军龙，
申请(专利权)人：甘肃皓天医药科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：