M2乙酰胆碱受体拮抗剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种M2乙酰胆碱受体拮抗剂及其用途。涉及具有如下式I的结构的化合物，这些化合物可作为新型M2乙酰胆碱受体亚型选择性拮抗剂，可用于制备治疗阿尔兹海默症药物可用于制备治疗阿尔兹海默症药物可用于制备治疗阿尔兹海默症药物可用于制备治疗阿尔兹海默症药物

【技术实现步骤摘要】
M2乙酰胆碱受体拮抗剂及其用途


[0001]本专利技术涉及M2乙酰胆碱受体亚型选择性拮抗剂及其在医药上的用途，尤其涉及一种新型M2乙酰胆碱受体特异性拮抗剂。

技术介绍

[0002]G蛋白偶联受体(GPCRs)是已获美国食品和药物监督管理局(FDA)批准药物中数量占比最大的靶向蛋白家族。毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChRs)属于A类GPCRs中的α-分支，其普遍分布在人体组织器官中并对心跳，平滑肌收缩，腺体分泌以及中枢神经系统(CNS)的许多基本功能的调节发挥着十分重要作用。mAChRs由M1到M5五个不同的亚型组成，其中M1、M3、M5主要激活Gq/11-PLC信号通路，而M2、M4偏好激活Gi/o-cAMP信号通路。目前，mAChRs的靶向药物主要用于治疗以下疾病，包括慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、膀胱过度活跃综合征以及癌症、糖尿病、心血管疾病、疼痛和炎症等。
[0003]M
1-M5胆碱受体各亚型在人体中具有不同的组织分布模式，例如，在脑部，M1、M2和M4是主要表达的胆碱受体亚型，M3和M5受体亚型的表达水平明显较低。M3受体主要分布于外周组织，分布范围小于M2受体。通过在啮齿动物中的结合实验和人体mRNA的表达研究中发现，M2受体亚型分布于心脏、胃肠道、颌下腺等外周组织，调节各项人体生理功能。在心脏中，激活M2受体将打开G蛋白偶联的K
+
内流通道(GIRK)，从而抑制心脏跳动；在平滑肌细胞中，激活M2受体将抑制腺苷酸环化酶(cAMP)活性并抵消肾上腺素能反应。在神经细胞中，M2受体是主要的轴突突触前受体，激活M2受体后可抑制神经元的兴奋性，对神经递质的释放起到负反馈的调节作用。在突触中，拮抗M2受体可使M1受体活化，增加突触前囊泡向突触间隙释放乙酰胆碱，改善海马突触后的功能，对阿尔茨海默症具有一定的治疗作用。
[0004]在人体中，M1至M5胆碱受体在跨膜区具有64-82％的序列一致性和82-92％的序列相似性，但在N端和胞外区域差异较大。尽管M2受体是阿尔茨海默症的一个极具吸引力的药物靶点，但设计新型M2胆碱受体选择性拮抗剂仍面临较大挑战。目前，已有报道一些针对M2胆碱受体的拮抗剂如SCH 57790、BIBN99、AFDX384、甲氧西林(Methoctramine)和曲比拉明(Tripitramine)等。其中SCH 57790、BIBN99、AFDX384对M2/M4受体的选择特异性仍然有限，而另两种M2胆碱受体特异性拮抗剂，甲氧西林(Methoctramine)和曲比拉明(Tripitramine)，因亲脂性差而使其通过血脑屏障(BBB)的能力较弱。因此，迫切需要开发具有较好的亚型选择性、受体亲和力、药物效力和合适亲脂性的新型的M2胆碱受体拮抗剂。

技术实现思路

[0005]针对上述问题，本专利技术的目的在于提供新型M2乙酰胆碱受体亚型选择性拮抗剂及其制备方法和用途。
[0006]第一方面，本申请提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n为1或2，a、b独立地为0或1；R1和R2各自独立选自氢、碳原子数为1-8的烷基、环原子数为6-12的芳基、环原子数为4-7的环烷基、环原子数为4-7的杂环基，其中R1和R2不同时为氢；或者R1和R2相连形成环原子为4-7的杂环；R3和R4各自独立选自氢、环原子数为6-12的芳基、环原子数为4-7的环烷基、环原子数为4-7的杂环基，其中R3和R4不同时为氢；或者R4和R4相连形成环原子为5-12的杂环。
[0007]优选地，为或者其中m为1或2，X为N或者CR8，R5为氢、卤素或羟基，R6、R7、R8独立地为氢、或碳原子数为1-3的烷基。
[0008]更优选地，本专利技术提供下述化合物：2-(5-溴吲哚-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；2-(2-甲基吲哚-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；2-(7-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；2-(6-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；2-(2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；2-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；2-((9-乙基-9H-咔唑-3-基)氨基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；2-(3,4-二氢-1,6-萘啶-1(2H)-基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；2-(2-甲基吲哚-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；2-(2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；2-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；2-(6-氟吲哚-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；2-(3,4-二氢-1,6-萘啶-1(2H)-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((2S，6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(3-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(2-(羟甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-(2-氟-4-羟基苯基)丙酰胺；(3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)脯氨酸；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；(S)-3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(3-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-苯基丙酰胺；N-环己基-3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰胺；
CH2CH
2-和-CH2CH2CH
2-分别是-CH2CH3和-CH2CH2CH3去掉其终端氢原子后形成的)、和其类似物。
[0021]术语“芳基”是指含有6-12个环碳原子的芳族碳环基团，例如包括苯基、萘本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n为1或2，a、b独立地为0或1；R1和R2各自独立选自氢、碳原子数为1-8的烷基、环原子数为6-12的芳基、环原子数为4-7的环烷基、环原子数为4-7的杂环基，其中R1和R2不同时为氢；或者R1和R2相连形成环原子为4-7的杂环；R3和R4各自独立选自氢、环原子数为6-12的芳基、环原子数为4-7的环烷基、环原子数为4-7的杂环基，其中R3和R4不同时为氢；或者R4和R4相连形成环原子为5-12的杂环。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，为或者其中m为1或2，X为N或者CR8，R5为氢、卤素或羟基，R6、R7、R8独立地为氢、或碳原子数为1-3的烷基。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：2-(5-溴吲哚-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；2-(2-甲基吲哚-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；2-(7-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；2-(6-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；2-(2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；2-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；2-((9-乙基-9H-咔唑-3-基)氨基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；2-(3,4-二氢-1,6-萘啶-1(2H)-基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮；2-(2-甲基吲哚-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；2-(2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；2-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；2-(6-氟吲哚-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；2-(3,4-二氢-1,6-萘啶-1(2H)-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-((2S，6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(3-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮；
3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐德伟，徐见容，黄辰，李苗苗，吴星宇，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院，
类型：发明
国别省市：