一种吲哚啉-5-基甲胺二盐酸盐的合成方法技术

本发明专利技术提供的吲哚啉

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机化学合成
，具体涉及一种吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐的合成方法。

技术介绍

[0002]脱落酸(1,S
‑
(+)
‑
ABA)是上世纪60年代首次发现的一种手性倍半萜，是植物在种子成熟、休眠或水分利用等过程中最重要的植物降素调控信号之一。其可调节植物适应不同类型的环境非生物胁迫，如干旱、热或盐胁迫，从而减少环境非生物胁迫对全球作物产量减少的影响。
[0003]近年来，由于ABA在作物增产方面的应用所产生的积极效果，ABA类似物的研发，目前处于蓬勃发展的阶段。吲哚类化合物在ABA类似物合成中，发挥着重要的作用，吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐即可为ABA类似物合成的关键中间体之一。
[0004]关于吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐合成，目前未见文献报道。其单盐的合成现有技术中有所提及，主要以5
‑
(溴甲基)吲哚啉为原料，历经腈基化、腈基还原得到吲哚啉
‑5‑
基甲胺单盐酸盐，该方法所用原料5
‑
(溴甲基)吲哚啉未实现工业化大规模生成，价格昂贵，来源稀缺，并且腈基还原采用氢化铝锂作为还原剂，该试剂遇水即爆炸性分解，操作上存在诸多不便。

技术实现思路

[0005]本专利技术目的在于提供一种吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐的合成方法，其合成路线采用成本更低的吲哚作为原料，历经四步得到目标产物；反应中，未使用金属催化剂，采用酸溶液回流反应，一锅法实现酰胺化及双键还原，整个合成路线步骤简短，反应物价廉易得，反应活性高，产物在后处理过程中能够析出，易于纯化，避免采用需使用大量溶剂的色谱柱纯化法，在节能减排的同时，降低生产成本。
[0006]为达成上述目的，本专利技术提出如下技术方案：一种吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐的合成方法，合成路线如下：
[0007][0008]具体合成步骤包括：
[0009]1)原料SM与酸在第一溶剂中反应，获得中间体A；
[0010]2)在第二溶剂中，中间体A与氨基化试剂在初始反应温度为T1温度下反应，而后升至T4温度下反应，获得中间体B；
[0011]3)在T2温度下，中间体B与水合肼在第三溶剂中反应，获得中间体C；
[0012]4)在T3温度下，中间体C与HCl的异丙醇溶液在第四溶剂中反应，获得目标产物CP。
[0013]进一步的，所述步骤1)的具体反应过程为：
[0014]将原料SM加入第一溶剂中，再逐滴加入酸液，加毕，回流反应至反应完全；反应液采用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，再加入半饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，旋干得到中间体A；
[0015]所述第一溶剂为环丁砜、1,3
‑
二甲基
‑2‑
咪唑啉酮或N
‑
甲基吡咯烷酮，第一溶剂与原料的用量比为4～6mL/g。
[0016]进一步的，所述步骤2)的具体反应过程为：
[0017]在初始反应温度T1温度为
‑
5℃～
‑
10℃条件下，向中间体A的第二溶剂中分批加入氨基化试剂，保温反应4h～8h，而后在T4温度为室温条件下反应至完全；反应液倒入冰水中过滤，滤饼用水洗涤，所得滤饼加二氯甲烷和水溶解，调节pH为8～9，分离各层；水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋至乳状；再加入第五溶剂回流重结晶，降温、过滤，滤饼为中间体B，所得滤液旋至乳状，重复执行重结晶操作，得到中间体B；
[0018]所述第二溶剂为浓硫酸，所述第五溶剂为甲苯、二氯乙烷或二氯甲烷。
[0019]进一步的，所述步骤3)的具体反应过程为：
[0020]向温度为0℃的中间体B的第三溶剂中滴加水合肼，在T2为室温条件下反应至完全；反应液过滤，滤液中加入水、二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、旋干，得到中间体C；
[0021]所述第三溶剂为二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二氯乙烷、甲醇、乙醇等中的一种或多种。
[0022]进一步的，所述步骤4)的具体反应过程为：
[0023]向中间体C的第四溶剂中滴加HCl的异丙醇溶液，升温至回流反应；反应完全，将反
应液旋干，加入乙酸乙酯打浆、过滤，烘干得到目标产物CP；
[0024]所述第四溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯。
[0025]进一步的，所述原料SM与酸液反应的摩尔比为1：1～3，所述酸液为甲酸。
[0026]进一步的，所述中间体A与氨基化试剂反应的摩尔比为1：1～2，所述氨基化试剂为N
‑
羟甲基邻苯二甲酰亚胺(R＝H)、2
‑
(羟甲基)
‑5‑
硝基异吲哚
‑
1,3
‑
二酮(R＝NO2)或2
‑
(羟甲基)
‑
1,3
‑
二氧基异吲哚
‑5‑
腈(R＝CN)。
[0027]进一步的，所述中间体B与水合肼反应的摩尔比为1：5～8。
[0028]进一步的，所述第三溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，所述混合溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为12：1。
[0029]进一步的，所述中间体C与HCl的摩尔比为1：2～4。
[0030]由以上技术方案可知，本专利技术的技术方案获得了如下有益效果：
[0031]本专利技术公开的吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐的合成方法，包括四步反应；具体为：以吲哚为原料，在酸中回流反应，无需使用催化剂，一锅法实现酰胺化及双键还原，得到甲酰基保护的吲哚啉；甲酰基保护的吲哚啉与氨基化试剂进行傅克反应，得到5
‑
[(1,3
‑
二氧异吲哚啉
‑2‑
基)甲基]吲哚
‑1‑
甲醛；该中间体在水合肼的作用下得到5
‑
(氨基甲基)吲哚
‑1‑
氨基醛，5
‑
(氨基甲基)吲哚
‑1‑
氨基醛于酸性溶液中脱保护获得目标产物吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐；该路线通过对反应原料的择优选择，以及合成策略的调整，使得整体合成工艺路线简短，原料及辅料价廉易得，反应条件温和，操作简单，便于放大。
[0032]从后处理及安全角度而言，本专利技术创新设计了各步骤反应后处理工艺，促使反应产物在后处理过程中，能够析出，易于纯化，避免采用需使用大量溶剂的色谱柱纯化法，达到节能减排的同时，降低生产成本；同时，在四步反应中基本规避使用危险化学品和高温高压的操作，提高本方法使用的安全性，反应中也未使用昂贵的过渡金属催化剂，使合成成本进一步降低。从经济效本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，合成路线如下：具体合成步骤包括：1)原料SM与酸在第一溶剂中反应，获得中间体A；2)在第二溶剂中，中间体A与氨基化试剂在初始反应温度为T1温度下反应，而后升至T4温度下反应，获得中间体B；3)在T2温度下，中间体B与水合肼在第三溶剂中反应，获得中间体C；4)在T3温度下，中间体C与HCl的异丙醇溶液在第四溶剂中反应，获得目标产物CP。2.根据权利要求1所述的吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤1)的具体反应过程为：将原料SM加入第一溶剂中，再逐滴加入酸液，加毕，回流反应至反应完全；反应液采用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，再加入半饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，旋干得到中间体A；所述第一溶剂为环丁砜、1,3
‑
二甲基
‑2‑
咪唑啉酮或N
‑
甲基吡咯烷酮，第一溶剂与原料SM的用量比为4～6mL/g。3.根据权利要求1所述的吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤2)的具体反应过程为：在初始反应温度T1温度为
‑
5℃～
‑
10℃条件下，向中间体A的第二溶剂中分批加入氨基化试剂，保温反应4h～8h，而后在T4温度为室温条件下反应至完全；反应液倒入冰水中过滤，滤饼用水洗涤，所得滤饼加二氯甲烷和水溶解，调节pH为8～9，分离各层；水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋至乳状；再加入第五溶剂回流重结晶，降温、过滤，滤饼为中间体B，所得滤液旋至乳状，重复执行重结晶操作，得到中间体B；所述第二溶剂为浓硫酸，所述第五溶剂为甲苯、二氯乙烷或二氯甲烷。4.根据权利要求1所述的吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤3)的具体反应过程为：向温度为0℃的中间体B的第三溶剂中滴加水合...

【专利技术属性】
技术研发人员：王治国，李世江，郦荣浩，罗春艳，
申请(专利权)人：上海毕得医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：