一种LSD1酶抑制剂TAK-418中间体化合物制备方法技术

本申请公开了一种LSD1酶抑制剂TAK

【技术实现步骤摘要】
一种LSD1酶抑制剂TAK
‑
418中间体化合物制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体的说是涉及一种LSD1酶抑制剂TAK
‑
418中间体化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]《Science Advances》上研究论文“LSD1enzyme inhibitor TAK
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418unlocks aberrantepigenetic machinery and improves autism symptoms in neurodevelopmental disorder models”结果表明：LSD1酶抑制剂TAK
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418可以解除异常的表观遗传机制并改善自闭症症状。该论文的研究团队还发现TAK
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418对LSD1酶活性的抑制作用几乎可以使大脑中基因表达水平异常正常化，并在各种具有发育前影响的神经发育障碍的啮齿动物中减轻了ASD样的异常行为。TAK
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418还可标准化异常的表观遗传修饰，例如DNA甲基化。研究结果显示，早期的环境侵害可能会导致持续的表观遗传失调和异常基因表达，而TAK
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418对LSD1的抑制作用可能会解锁稳定异常基因表达的表观遗传机制。总而言之，LSD1酶的特定抑制剂 TAK
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418可使神经发育障碍患者从中受益，该化合物的制备方法研究有着重要的意义。
[0003]文献WO2015156417A1报道了此类化合物的合成方法：该合成路线以5
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溴噻吩
‑3‑
甲醛为原料，经过霍纳
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埃蒙斯反应、三元环环化反应、水解反应、插羰反应、缩合反应等7步线性反应得到TAK
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418中间体化合物，合成周期长，总收率低。
[0004]本专利技术为了克服现有技术存在的不足，提供一种LSD1酶抑制剂TAK
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418中间体化合物的简单快捷制备方法。主要通过以下技术方案实现的：本专利技术公开了一种LSD1酶抑制剂TAK
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418中间体化合物制备方法，该制备方法以5
‑
溴噻吩
‑3‑
羧酸和4
‑
氨基四氢吡喃为原料，经过缩合反应得到化合物1，化合物1和(1R,2R)
‑2‑
(甲氧羰基)环丙基硼化物发生偶联反应得到化合物2，化合物2再经水解反应、柯提斯重排反应得到目标TAK
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418中间体化合
物。合成反应路线如下：本专利技术一种LSD1酶抑制剂TAK
‑
418中间体化合物制备方法具体包括如下步骤：步骤1：缩合反应氮气保护下在250mL圆底烧瓶中加入10.0g 5
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溴噻吩
‑3‑
羧酸，倒入80mL N,N
‑
二甲基甲酰胺，溶解成澄清溶液，然后再加入5.13g、1.05当量的4
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氨基四氢吡喃，27.6g、1.5当量的苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
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四甲基脲六氟磷酸盐(HBTu),12.46g、2.0当量的N,N
‑
二异丙基乙胺在25℃温度条件下搅拌16个小时，反应完毕后，反应体系中加入80mL水淬灭，用100 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用碳酸氢钠的水溶液洗涤后，浓缩干燥后得到 12.8g白色固体化合物1，收率91.3％。
[0005]步骤2：偶联反应：氮气保护下在250mL圆底烧瓶中加入12.8g、1.0当量化合物1，35.2g、3.0当量三水合磷酸酸倒入100mL 1,4
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二氧六环(1,4
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dioxane)和10.0mL水溶解，然后再加入12.6g、1.1当量的(1R,2R)
‑2‑
(甲氧羰基)环丙基硼酸和0.1当量的[1,1'
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双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 (PdCl2(dppf))，反应在80℃温度条件下搅拌12个小时，反应完毕后，减压抽滤除去固体部分，剩余的反应液加入100mL水，分层，有机相浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，浓缩后得到9.3g淡黄色固体化合物2，收率68.5％。
[0006]步骤3：水解反应在250mL圆底烧瓶中加入9.3g化合物2和1.80g、2.5当量氢氧化锂,100mL甲醇和20mL 水，室温下(25℃)搅拌4个小时，反应完毕后，反应体系在减压下蒸除大部分甲醇，加入 2mol/L的稀盐酸调节pH至6.0左右，抽滤干燥后得到8.5g白色固体化合物3，收率 96.3％。[0006]步骤4：柯提斯重排反应氮气保护下在100mL圆底烧瓶中加入8.5g化合物3，倒入40mL叔丁醇，三乙胺，室温下搅拌溶解成澄清溶液，然后在冰浴下缓慢滴加14.3g、1.8当量的叠氮磷酸二苯酯,滴加完毕后，反应体系升温至65℃继续搅拌16小时。停止反应，反应冷却至室温，往反应体系中加入40mL水淬灭，用80mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗，浓缩干燥后的油状物继续柱层析(石油醚/乙酸乙酯)得到8.2g白色固体(TAK
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418中间体化合物)，收率78.1％。
[0007]本专利技术的有益效果是：本专利技术以5
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溴噻吩
‑3‑
羧酸和4
‑
氨基四氢吡喃为原料，经过缩合反应得到化合物1，化合物1和(1R,2R)
‑2‑
(甲氧羰基)环丙基硼化物发生偶联反应得到化合物2，化合物2再经水解反应、柯提斯重排反应得到目标TAK
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418中间体化合物。本专利技术
的合成方法反应路线操作简单，不需构建手性三元环，避免了常规合成的手性拆分步骤，合成路线原子利用率更高，具有很大的经济价值。
附图说明
[0008]图1是本专利技术提供的TAK
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418中间体化合物制备方法的流程图；图2是文献WO2015156417A1报道的TAK
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418中间体化合物制备方法流程图。
具体实施方式
[0009]以下结合具体实施方式对本专利技术作详细描述。
[0010]实施例1：步骤1：缩合反应氮气保护下在250mL圆底烧瓶中加入10.0g 5
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溴噻吩
‑3‑
羧酸，倒入80mL N,N
‑
二甲基甲酰胺，溶解成澄清溶液，然后再加入5.13g、1.05当量的4
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氨基四氢吡喃，27.6g、1.5当量的苯并三氮唑
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N,N,N',N'
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四甲基脲六氟磷酸盐(HBTu),12.46g、2.0当量的N,N
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二异丙基乙胺在25℃温度条件下搅拌16个小时，反应完毕后，反应体系中加入80mL水淬灭，用100 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用碳酸氢钠的水溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种LSD1酶抑制剂TAK
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418中间体化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：以5
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溴噻吩
‑3‑
羧酸和4
‑
氨基四氢吡喃为原料，经过缩合反应得到化合物1，化合物1和(1R,2R)
‑2‑
(甲氧羰基)环丙基硼化物发生偶联反应得到化合物2，化合物2水解反应后得到化合物3，化合物3经柯提斯重排反应得到目标TAK
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418中间体化合物，合成路线如下：2.根据权利要求1所述的一种LSD1酶抑制剂TAK
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418中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述合成方法具体包括如下步骤：步骤1：缩合反应氮气保护下在250mL圆底烧瓶中加入10.0g 5
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溴噻吩
‑3‑
羧酸，倒入80mL N,N
‑
二甲基甲酰胺，溶解成澄清溶液，然后再加入5.13g、1.05当量的4
‑
氨基四氢吡喃，27.6g、1.5当量的苯并三氮唑
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N,N,N',N'
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四甲基脲六氟磷酸盐(HBTu),12.46g、2.0当量的N,N
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二异丙基乙胺在25℃温度条件下搅拌16个小时，反应完毕后，反应体系中加入80mL水淬灭，用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用碳酸氢钠的水溶液洗涤后，浓缩干燥后得到12.8g白色固体化合物1，收率91.3％；步骤2：偶联反应：氮气保护下在250mL圆底烧瓶中加入12.8g、1.0当量化合物1，35.2g、3.0当量三水合磷酸，倒入100mL 1,4
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二氧六环(1,4
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dioxane)和10.0mL水溶解，然后再加入12.6g、1.1当量的(1R,2R)
‑2‑
(甲氧羰基)环丙基硼化物和0.1当量的钯催化剂，反应在80℃温度条件下搅拌12个小时，反应完毕后，减压抽滤除去固体部分，剩余的反应液加入100mL水，分层，有机相浓缩后柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，浓缩后得到9.3g淡黄色固体化合物2，收率68.5％；步骤3：水解反应在250mL圆底烧瓶中加入9.3g化合物2和1.80g、2.5当量氢氧化锂,100mL甲醇和20mL水，室温下(25℃)搅拌4个小时，反应完毕后，反应体系在减压下蒸除大部分甲醇，加入2mol/L的稀盐酸调节pH至6.0左右，抽滤干燥后得到8.5g白色固体...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雷，杨文谦，郑子圣，汤海波，吴亚军，
申请(专利权)人：都创上海医药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：