一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法，用于制备熔点为156

【技术实现步骤摘要】
一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物晶型制备领域，特别涉及一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法。

技术介绍

[0002]硝酸舍他康唑，分子式：C
20
H
15
Cl3N2OS
·
HNO3，化学名1
‑
[2
‑
(7
‑
氯苯并[b]噻吩
‑3‑
基)甲氧基
‑2‑
(2,4
‑
二氯苯)乙基]‑
1H
‑
咪唑硝酸盐，是人工合成的咪唑类广普抗真菌药，对皮肤真菌、酵母菌、念珠菌、曲霉菌有抑制和杀灭作用，对革兰氏阳性菌有较强抗菌作用。
[0003]中国的国家食品药品监督管理总局国家药品标准中记载，硝酸舍他康唑的熔点为163
‑
167℃。为达到此标准，现有技术普遍采用95％乙醇对硝酸舍他康唑粗品进行重结晶。
[0004]在欧盟药典或英国药典中记载的硝酸舍他康唑的熔点为156
‑
161℃，明显与中国药品标准中记载的熔点不同，这表明二者是硝酸舍他康唑的不同晶型。
[0005]为了能够将硝酸舍他康唑原料药出口至英国、欧盟等国家、地区，需要研发新的重结晶方法，以制备出熔点为156
‑
161℃的硝酸舍他康唑晶型。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术提供了一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法，以制备出熔点为156
‑
161℃的硝酸舍他康唑晶型。
[0007]具体技术方案如下。
[0008]本专利技术第一方面提供了一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法，用于制备熔点为156
‑
161℃的硝酸舍他康唑晶型，其包括以下步骤：
[0009]A、将硝酸舍他康唑粗品与浓度为45
‑
55％的乙醇水溶液混合后，升温回流；
[0010]B、加入活性炭，继续回流；
[0011]C、过滤去除活性炭后，降温并静置析晶；
[0012]D、过滤得晶体，然后干燥。
[0013]在本专利技术的一些实施方式中，步骤A中，乙醇水溶液的浓度为50％。
[0014]在本专利技术的一些实施方式中，步骤A中，硝酸舍他康唑粗品的质量与乙醇水溶液的体积的比例为1g：(3
‑
10)ml。
[0015]在本专利技术的一些实施方式中，硝酸舍他康唑粗品的质量与乙醇水溶液的体积的比例为1g：(4
‑
6)ml。
[0016]在本专利技术的一些实施方式中，步骤A中，回流0.5
‑
3小时。
[0017]在本专利技术的一些实施方式中，步骤A中，回流1
‑
2小时。
[0018]在本专利技术的一些实施方式中，步骤B中，加入活性炭后，继续回流10
‑
30分钟。
[0019]本专利技术还提供了一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法，用于制备熔点为156
‑
161℃的硝酸舍他康唑晶型，其包括以下步骤：
[0020]A、将硝酸舍他康唑粗品与浓度为50％的乙醇水溶液混合后，升温回流1小时，其中硝酸舍他康唑粗品与乙醇水溶液的质量比为1：(4
‑
6)；
[0021]B、加入活性炭，继续回流15分钟；
[0022]C、过滤去除活性炭后，降温并静置析晶；
[0023]D、过滤得晶体，然后干燥。
[0024]在本申请中，当涉及乙醇水溶液的浓度时，均指质量浓度。例如，浓度为45
‑
55％的乙醇水溶液是指在乙醇水溶液中，乙醇的质量分数为45
‑
55％。
[0025]有益效果
[0026]本专利技术提供的硝酸舍他康唑晶型的制备方法，使用浓度为45
‑
55％的乙醇水溶液对硝酸舍他康唑粗品进行结晶，意外地发现，可以获得熔点为156
‑
161℃的硝酸舍他康唑晶型。该晶型的熔点符合欧盟药典或英国药典的要求，为将药物出口到这些国家地区提供了技术支持。
具体实施方式
[0027]为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，下面通过具体实施例将对本申请的技术方案进行清楚、完整地描述。
[0028]需要说明的是，以下实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0029]硝酸舍他康唑粗品的制备例
[0030](1)将80kg纯化水加入反应釜中，打开搅拌，边搅拌边加入2.92kg氢氧化钠，使之完全溶解，得到3.6wt％氢氧化钠溶液，再加入10.4kg邻氯硫酚，室温搅拌30min；搅拌下加入6.66kg氯丙酮，加完再搅拌反应60min，反应完毕后静置，分层为水层和油层。然后加21.36kg乙醚萃取水层，水洗3次。分层收集乙醚层，与油层合并后减压蒸馏，回收乙醚，得邻氯苯硫代丙酮12.14kg。
[0031](2)在反应釜A中加入121.4kg多聚磷酸，搅拌，再加入12.14kg邻氯苯硫代丙酮，升温至120℃开始保温5小时，控制温度在120～140℃。在另一反应釜B中加入水，降温备用。放出反应釜A中的反应液，缓慢加入另一反应釜B中稀释。加入86.20kg乙醚萃取，静置分层，取乙醚层。乙醚层水洗后浓缩，减压蒸馏；收集135～137℃/10mmHg馏分，得3
‑
甲基
‑7‑
氯苯并[b]噻吩16.72kg。
[0032](3)往反应釜中加入265.84kg四氯化碳，16.72kg 3
‑
甲基
‑7‑
氯苯并(b)噻吩，采用200W灯泡照射，同时搅拌下，投入1kg过氧化苯甲酰，加热至沸，分批加入17.06kg N
‑
溴代丁二酰亚胺，沸腾下继续搅拌5小时。冷却，过滤，浓缩滤液析出沉淀。过滤，12.54kg石油醚洗涤，得黄色3
‑
溴甲基
‑7‑
氯苯并[b]噻吩粉末12.96kg。
[0033](4)往反应釜中加入16.58kg水、2.98kg氢氧化钠、甲苯43.28kg；再加入50％四丁基氯化铵水溶液3.36kg、3
‑
溴甲基
‑7‑
氯苯并[b]噻吩12.96kg、1
‑
(2，4
‑
二氯苯)
‑2‑
(1
‑
咪唑)乙醇10.76kg，升温至80℃，恒温搅拌4小时。冷却，静置分层，收集甲苯层，加入36.42kg乙醚、98.76kg水，搅拌，放置至沉淀完全，过滤。滤液抽回反应釜中分层。有机层滴加浓硝酸3.50kg，析出固体，过滤水洗，乙醚洗。得硝酸舍他康唑粗品23.04kg。
[0034]硝酸舍他康唑晶型的制备
[0035]实施例1
[0036]在反应瓶内加入50％的乙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法，其特征在于，用于制备熔点为156
‑
161℃的硝酸舍他康唑晶型，其包括以下步骤：A、将硝酸舍他康唑粗品与浓度为45
‑
55％的乙醇水溶液混合后，升温回流；B、加入活性炭，继续回流；C、过滤去除活性炭后，降温并静置析晶；D、过滤得晶体，然后干燥。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中，乙醇水溶液的浓度为50％。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中，硝酸舍他康唑粗品与乙醇水溶液的质量比为1：(3
‑
10)。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，硝酸舍他康唑粗品与乙醇水溶液的质量比为1：(4
‑
6)。5.根据权利要求1所述的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘玉，韦家华，李博福，
申请(专利权)人：海南海神同洲制药有限公司，
类型：发明
国别省市：