实现移植物移植耐受的联合器官和造血细胞制造技术

提供了用于向受者联合移植实体器官和造血细胞的方法和组合物，其中对移植物的耐受通过产生持久的混合嵌合状态而确立。具有持久的混合嵌合状态，通常持续至少六个月的时间段的个体能够在足以确立耐受的一段时间后撤去免疫抑制药物的使用。疫抑制药物的使用。

【技术实现步骤摘要】
实现移植物移植耐受的联合器官和造血细胞
[0001]本申请为申请日2014年2月7日、专利技术名称为“实现移植物移植耐受的联合器官和造血细胞”的中国专利申请号201480023239.9的分案申请。
[0002]交叉引用
[0003]本申请要求提交于2013年2月26日的美国临时申请号61/769,596的权益，该申请以引用方式并入本文。


[0004]本申请涉及造血细胞，尤其是涉及实现移植物移植耐受的联合器官和造血细胞。

技术介绍

[0005]外科技术的进步以及防止感染和排斥的改良药物已使得实体器官移植成为许多疾病的有效治疗。移植的器官包括心脏、肠、肝、肺、胰腺和肾。肾移植或肾脏移植是将肾器官移植到患有终末期肾病的患者中。肾移植可分类为死亡供者或活体供者移植，并可根据供者与受者之间的关系程度(亲属或非亲属)以及根据人类白细胞抗原(HLA)配型相合或HLA配型不合的数量而进一步分类。
[0006]肾移植的适应症是终末期肾病(ESRD)，而不论主要原因如何，其定义为肾小球滤过率低于预定的水平。导致ESRD的常见疾病包括恶性高血压、感染、糖尿病和局灶性节段性肾小球硬化；遗传原因包括多囊性肾病、多种先天性代谢缺陷和诸如狼疮的自身免疫病症。糖尿病是肾移植的常见原因，在美国约占那些原因中的大约25％。大部分肾脏移植受者在移植时在进行透析。
[0007]在遗传上不同的患者之间进行器官移植的主要障碍在于受者的免疫系统，其可对移植的器官作出反应而视为“非自身的”并加以排斥。因此，必须用药物来抑制免疫系统，然而，抑制个体的免疫系统除了药物的副作用外还使个体处于更高的感染和癌症风险。受者通常接受包括钙调磷酸酶抑制剂(诸如环孢霉素A、他克莫司或西罗莫司)、泼尼松和核酸合成抑制剂(诸如麦考酚酸莫酯)的三种维持性免疫抑制药物的混合物。后面的药物的副作用包括高血压、肾毒性、感染和造成长期患者残疾及移植物失功的心脏病。尽管存在现代免疫抑制药物，但在一些中心，急性排斥仍可在移植后在10
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25％的人中发生。
[0008]一般来讲，只要移植的肾要发挥功能，移植受者就将一直采用免疫抑制抗排斥药物。甚至对于广泛使用的免疫抑制剂的混合物，成本也会很高。
[0009]临床前研究表明，用全淋巴照射(TLI)和抗胸腺细胞球蛋白(ATG)预处理对于在联合器官和骨髓移植后诱导耐受是有利的，因为预处理方案与全身照射(TBI)相比防止移植物抗宿主病(GVHD)。有关综述，参见Strober等(2011)Seminars in Immunology 23:273
‑
281。
[0010]因此临床上非常关注开发治疗性方案，其在成年移植患者中实现耐受和免疫抑制药物的完全撤除且不引起GVHD。

技术实现思路

[0011]本文提供了用于向受者联合移植实体器官和造血细胞的方法和组合物，其中对移植物的耐受通过产生稳定的混合嵌合状态而确立。优选地，实体器官为肾。具有稳定的混合嵌合状态，通常持续至少六个月的时间段的个体能够在足以确立耐受的一段时间后撤去免疫抑制药物的使用。
[0012]本文公开的是用于器官移植的方法。本文提供的方法在一些情况下描述在移植HLA配型相合或HLA配型不合的实体器官后，向受者施用来源于供者的造血干细胞。在一些情况下，来源于供者的造血干细胞可在配制成工程化造血细胞组合物前制备成至少70％纯的。
[0013]在一些情况下，公开了用于移植来自供者的HLA配型不合的实体器官的方法，其包括：将来自供者的HLA配型不合的实体人类器官植入受者人体，用非清髓性预处理(non
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myeloablative conditioning)来处理受者，向受者输注包含至少1x106个CD34
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细胞/kg和至少1.0x107个CD3
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细胞/kg的工程化造血细胞组合物，以及将受者维持免疫抑制方案一段足以产生混合嵌合状态的至少六个月的时间。
[0014]在一些情况下，方法可包括将至少10x106个CD34
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细胞/kg受者体重和至少1.0x106个CD3
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细胞/kg输注到受者中。在一些情况下，将至少10x106个CD34
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细胞/kg受者体重和至少1.0x107个CD3
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细胞/kg输注到受者中。在一些情况下，将至少10x106个CD34
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细胞/kg受者体重和1.0
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5.0x106个CD3
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细胞/kg输注到受者中。在一些情况下，将少于15x106个CD34
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细胞/kg受者体重和至少50x106个CD3
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细胞/kg输注到受者中。
[0015]在一些情况下，提供了用于移植实体器官的方法，所述方法包括：将来自供者的实体人类器官植入受者人体，以及向受者输注包含来源于供者的CD34
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细胞和CD3
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细胞的异基因造血细胞组合物，所述输注持续一段时间，其足以允许撤去所述受者中持续至少六个月的时间段的免疫抑制药物。例如，在来源于供者的CD34
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细胞中铁(例如，结合的或内化的)的细胞浓度和/或在来源于供者的CD3
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细胞中铁的细胞浓度可在5与100pg之间。
[0016]在一些情况下，提供了用于移植实体器官的方法，所述方法包括：将来自供者的实体人类器官植入受者人体；以及向受者输注包含纯度为至少70％的来源于供者的CD34
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细胞和CD3
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细胞的异基因造血细胞组合物，所述输注持续一段时间，其足以允许撤去所述受者中持续至少六个月的时间段的免疫抑制药物。
[0017]在一些情况下，所述方法可包括从至少一个血浆分离置换(apheresis)产品、两个血浆分离置换产品、三个血浆分离置换产品、四个血浆分离置换产品或五个血浆分离置换产品分离CD34+细胞。在一些情况下，血浆分离置换产品从实体器官供者分离。在一些情况下，CD3+细胞从血浆分离置换产品的CD34
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耗竭组分分离。在一些情况下，血浆分离置换产品的CD34
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耗竭组分是来自亲和柱的CD34
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耗竭流过组分。
[0018]在一些情况下，所述方法可包括将来自供者的实体器官移植给供者，其中实体器官选自心脏、肠、肝、肺、胰腺和肾。实体器官可以是全器官的一部分，可得自活体供者或死亡供者和/或可与受者为亲属或非亲属。
[0019]在一些情况下，所述方法可包括通过对供者和受者每一者中的HLA
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A、HLA
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B和HLA
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DR的六个HLA等位基因分型而确定供者和受者是HLA配型相合的还是HLA配型不合的。HLA配型相合的细胞是其中所有六个HLA等位基因在供者与受者之间均相同的那些。HLA配
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备工程化造血细胞组合物的方法，所述方法包括：接收包含CD34
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细胞和CD3
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的血浆分离置换产品；从所述血浆分离置换产品中去除血细胞和血小板；从所述血浆分离置换产品富集一定量的CD34
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细胞并收集；通过将至少一部分收集到的CD34
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加回到包含CD3
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细胞的血浆分离置换产品中来制备所述工程化造血细胞组合物，其中所述加回到血浆分离置换产品中的所述部分的收集到的CD34
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细胞是基于受者的体重，并且将所述收集到的CD34
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细胞以产生包含至少0.5x106个CD34+细胞/kg受者和至少1x106个CD3
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T细胞/kg受者的工程化造血细胞组合物的量加回到所述血浆分离置换产品。2.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：塞缪尔，
申请(专利权)人：小利兰，
类型：发明
国别省市：