吡嗪甲酰胺核苷酸类似物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药及制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了如通式I所示的吡嗪甲酰胺核苷酸类似物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药，制备方法及用途，该化合物对RNA聚合酶具有显著的抑制活性，能够有效抑制RNA病毒的RNA复制和转录，对RNA病毒感染性疾病具有良好的治疗作用。良好的治疗作用。良好的治疗作用。

【技术实现步骤摘要】
吡嗪甲酰胺核苷酸类似物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药及制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及吡嗪甲酰胺核苷酸类似物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药及制备方法和用途。

技术介绍

[0002]由RNA病毒引起的包括新型冠状病毒肺炎(COVID-19)、流感、丙肝、艾滋病、中东综合征(MERS)、严重急性呼吸综合征(SARS)、埃博拉出血热等传染性疾病人类的健康构成严重的威胁。RNA病毒高突变率高，对传统抑制病毒复制过程为主的抗病毒药物较易产生耐药性，也难以产生有效疫苗，因此寻找新型抗病毒药物是亟待解决的关键科学问题。
[0003]核苷类似物是一类有效的抗肿瘤和抗感染性疾病。目前，已经有20多种不同的核苷类似物进行临床用于治疗癌症和感染性疾病。这类分子在体内核苷转运体的作用下或者通过被动扩散进行如细胞，然后再核苷/核苷酸激酶的作用下发生磷酸化，逐步形成单、双和三磷酸化核苷酸代谢物。激活的磷酸化抗病毒核苷酸类似物通过抑制病毒自身编码的RNA依赖性RNA聚合酶或者直接插入到病毒核酸链导致核酸复制过程终止。然而，该类核苷类似物存在很多缺陷。由于它们结构上与天然核苷存在不同，因而使得它们在细胞内发生磷酸化的效率较低，从而导致活性较低。另外，长期使用该类分子容易出现耐药性，常见的耐药机制包括1)下调复杂磷酸化的核苷激酶；2)下调负责转运核苷化合物的转运体；3)激活磷酸酶使得活性代谢物发生去磷酸化。第一步转化为单磷酸形式是整个磷酸化过程的限速步骤，因此避过单磷酸的过程(直接合成单磷酸形式的化合物)是提高该类药物治疗效果的有效策略。但是由于在生理条件下具有负电性，单磷酸核苷酸化合物细胞膜透过性较差，且容易发生去磷酸化。而将单磷酸核苷酸类似物制备成磷酸酯核苷酸类似物，不仅增加了该类化合物的膜透过性，还改善了核苷酸类化合物在体内的转化成有效活性代谢产物的效率进。
[0004]作为RNA病毒，病毒自身编码的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)对病毒的RNA复制起关键作用，RdRp抑制剂可作为抗RNA病毒的广谱抗病毒药物。法匹拉韦(Favipiravir，T-705)为全新的核苷类广谱抗RNA病毒药物。法匹拉韦于2014年3月在日本获批上市，最初用于治疗新型和复发型流感。随后的研究表明，法匹拉韦对多种RNA病毒均具有良好的抑制作用(如埃博拉病毒、诺罗病毒、狂犬病毒等)。法匹拉韦本身是一种前药，在细胞磷酸核糖转移酶(HGPRT)的作用下转化为呋喃糖基5
′-
三磷酸代谢产物(法匹拉韦-RTP)。法匹拉韦-RTP与嘌呤结构相似，导致法维拉韦RTP被病毒RNA聚合酶错误识别，掺入到病毒新合成的RNA链中，从而抑制甲型流感病毒RNA聚合酶活性。但其，广谱抗RNA病毒活性的确切作用机制尚未完全阐明，目前推测法匹拉韦-RTP可能会错误地掺入正在增长的病毒RNA链中，或者通过与保守的聚合酶结构域结合而阻止病毒RNA链的复制和转录。RNA复制本身是一种无活性的前药，其进入宿主细胞后，在胞内酶的作用下可在转化为有生物活性的法维拉韦呋喃核糖基-5
’-
三磷酸肌醇(法维拉韦RTP)，其结构与嘌呤相似，能与嘌呤竞争病毒RNA聚合酶，导致法
维拉韦RTP被病毒RNA聚合酶错误识别或与病毒RNA聚合酶结构域结合，从而阻碍病毒RNA链的复制和转录。与核苷类似物相同，法匹拉韦的活性取决于单磷酸核糖基化过程，转化率的高低直接决定该化合物的活性。由于负责磷酸化的核苷激酶和细胞内转运的转运体表达下调等原因，长期使用该化合物会产生耐药性。因此，寻找新型法匹拉韦类似物对于开发新型广谱抗病毒药物具有重要意义。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术目的是提供吡嗪甲酰胺核苷酸类似物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药。
[0006]本专利技术另一目的是提供所述吡嗪甲酰胺核苷酸类似物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药的制备方法。
[0007]本专利技术另一目的是提供所述吡嗪甲酰胺核苷酸类似物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药的用途。
[0008]技术方案：本专利技术提供一种吡嗪甲酰胺核苷酸类似物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药，
[0009][0010]其中，R1为氘、卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或R
1-1
取代的C
1-6
烷基、未取代或R
1-2
取代的C
1-6
烷氧基、-NR
1-3
R
1-4
、-(C＝O)R
1-5
、-(C＝O)NR
1-6
R
1-7
、-(C＝O)OR
1-8
、或、-(S＝O)2NR
1-9
R
1-10
；
[0011]n为1、2、3、4或5，当n为2、3、4或5时，R1可相同或不同；
[0012]R2为未取代或R
2-1
取代的C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基-C
1-6
烷基、C
1-6
烷氨基-C
1-6
烷基；
[0013]R
1-1
为羟基、氨基、氰基、卤素或C
1-4
烷基；
[0014]R
1-2
为卤素或C
1-4
烷基；
[0015]R
1-3
～R
1-10
独立地选自氢或C
1-4
烷基；
[0016]R
2-1
为羟基、卤素或C
1-4
的烷基；
[0017]R3为卤素或C
1-4
卤代烷基；
[0018]R4为氰基、卤素、-(C＝O)NR
4-1
R
4-2
、-(C＝O)OR
4-3
、或-(S＝O)2NR
4-4
R
4-5
；
[0019]R
4-1
～R
4-5
独立地选自氢或C
1-4
的烷基；
[0020]X为O或-N(R5)；
[0021]R5为氢、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
3-10
环烷基、未取代或R
5-1
取代的C
6-10
芳基、C
6-10
芳基-(C
1-4
烷基)-、或未取代或R
5-2
取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～6元杂芳基；
[0022]R
5-1
为卤素、羟基、氰基、硝基、C
1-4
烷基或C
1-4
卤代烷基；
[0023]R
5-2
为卤素、C
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如通式I所示结构的吡嗪甲酰胺核苷酸类似物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药：其中，R1为氘、卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或R
1-1
取代的C
1-6
烷基、未取代或R
1-2
取代的C
1-6
烷氧基、-NR
1-3
R
1-4
、-(C＝O)R
1-5
、-(C＝O)NR
1-6
R
1-7
、-(C＝O)OR
1-8
、或、-(S＝O)2NR
1-9
R
1-10
；n为1、2、3、4或5，当n为2、3、4或5时，R1可相同或不同；R2为未取代或R
2-1
取代的C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基-C
1-6
烷基、C
1-6
烷氨基-C
1-6
烷基；R
1-1
为羟基、氨基、氰基、卤素或C
1-4
烷基；R
1-2
为卤素或C
1-4
烷基；R
1-3
～R
1-10
独立地选自氢或C
1-4
烷基；R
2-1
为羟基、卤素或C
1-4
的烷基；R3为卤素或C
1-4
卤代烷基；R4为氰基、卤素、-(C＝O)NR
4-1
R
4-2
、-(C＝O)OR
4-3
、或-(S＝O)2NR
4-4
R
4-5
；R
4-1
～R
4-5
独立地选自氢或C
1-4
的烷基；X为O或-N(R5)；R5为氢、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
3-10
环烷基、未取代或R
5-1
取代的C
6-10
芳基、C
6-10
芳基-(C
1-4
烷基)-、或未取代或R
5-2
取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～6元杂芳基；R
5-1
为卤素、羟基、氰基、硝基、C
1-4
烷基或C
1-4
卤代烷基；R
5-2
为卤素、C
1-4
烷基或C
1-4
卤代烷基。2.根据权利要求1所述具有通式I所示结构的吡嗪甲酰胺核苷酸类似物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药，其特征在于：当R1为卤素时，所述的卤素为为氟、氯、溴或碘；和/或，当R1为未取代或R
1-1
取代的C
1-6
烷基时，所述的R
1-1
的个数为一个或多个；当存在多个R
1-1
时，所述的R
1-1
可相同或不同；和/或，当R1为未取代或R
1-1
取代的C
1-6
烷基时，所述的C
1-6
烷基为C
1-4
烷基；和/或，当R1为未取代或R
1-2
取代的C
1-6
烷氧基时，所述的R
1-2
的个数为一个或多个，当存在多个R
1-2
时，所述的R
1-2
可相同或不同；和/或，当R1为未取代或R
1-2
取代的C
1-6
烷氧基时，所述的C
1-6
烷氧基为C
1-4
烷氧基；和/或，当R2为未取代或R
2-1
取代的C
1-6
烷基时，所述的R
2-1
的个数为一个或多个，当存在多个R
2-1
时，所述的R
2-1
可相同或不同；和/或，当R2为未取代或R
2-1
取代的C
1-6
烷基时，所述的C
1-6
的烷基为C
1-4
烷基；
和/或，当R2为C
1-6
烷氧基-C
1-6
烷基时，所述的C
1-6
烷氧基-C
1-6
烷基为C
1-4
烷氧基-C
1-4
烷基；和/或，当R2为C
1-6
烷氨基-C
1-6
烷基时，所述的C
1-6
烷氨基-C
1-6
烷基为C
1-4
烷氨基-C
1-4
烷基；和/或，当R
1-1
为C
1-4
的烷基时，所述的C
1-4
烷基为甲基、乙基或丙基；和/或，当R
1-1
为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R
1-2
为C
1-4
烷基时，所述的C
1-4
烷基为甲基、乙基或丙基；和/或，当R
1-2
为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R
1-3
～R
1-10
为C
1-4
烷基时，所述的C
1-4
烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；和/或，当R
2-1
为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R
2-1
为C
1-4
烷基时，所述的C
1-4
烷基为甲基、乙基或丙基；和/或，当R3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R3为C
1-4
卤代烷基时，所述的C
1-4
卤代烷基为-CF3；和/或，当R4为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R
4-1
～R
4-5
为C
1-4
的烷基时，所述的C
1-4
的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，当R5为C
1-6
烷基时，所述的C
1-6
烷基为C
1-4
烷基；和/或，当R5为C
2-6
烯基时，所述的C
2-6
烯基为C
2-4
烯基；和/或，当R5为C
3-10
环烷基时，所述的C
3-10
环烷基为C
3-6
环烷基；和/或，当R5为未取代或R
5-1
取代的C
6-10
芳基时，所述的R
5-1
个数为一个或多个，当存在多个R
5-1
时，所述的R
5-1
可相同或不同；和/或，当R5为未取代或R
5-1
取代的C
6-10
芳基时，所述的C
6-10
芳基为苯基；和/或，当R5为C
6-10
芳基-(C
1-4
烷基)-时，所述的C
6-10
芳基-(C
1-4
烷基)-为苯基-(C
1-3
烷基)-；和/或，当R5为未取代或R
5-2
取代的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～6元杂芳基时，所述的R
5-2
个数为一个或多个，当存在多个R
5-2
时，所述的R
5-2
可相同或不同；和/或，当R
5-1
为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R
5-1
为C
1-4
烷基时，所述的C
1-4
烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，当R
5-1
为C
1-4
卤代烷基时，所述的C
1-4
卤代烷基为-CF3甲基；和/或，当R
5-2
为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R
5-2
为C
1-4
烷基时，所述的C
1-4
烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，当R
5-2
为C
1-4
卤代烷基时，所述的C
1-4
卤代烷基为-CF3甲基。3.根据权利要求1所述的具有通式I所示结构的吡嗪甲酰胺核苷酸类似物或药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药，其特征在于：当R1为未取代或R
1-1
取代的C
1-6
烷基时，所述的R
1-1
的个数为1个、2个或3个；和/或，当R1为未取代或R
1-1
取代的C
1-6
烷基时，所述的C
1-6
烷基为甲基、乙基、丙基、丁基
或异丙基；和/或，当R1为未取代或R
1-1
取代的C
1-6
烷基时，所述的R
1-1
取代的C
1-6
烷基为-CF3、和/或，当R1为未取代或R
1-2
取代的C
1-6
烷氧基时，所述的R
1-2
的个数为一个或多个，当存在多个R
1-2
时，所述的R
1-2
的个数为1个、2个或3个；和/或，当R1为未取代或R
1-2
取代的C
1-6
烷氧基时，所述的C
1-6
烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；和/或，当R1为未取代或R
1-2
取代的C
1-6
烷氧基时，所述的R
1-2
取代的C
1-6
烷氧基为-OCF3；和/或，当R1为-NR
1-3
R
1-4
时，所述的-NR
1-3
R
1-4
为-NH2、或和/或，当R1为-(C＝O)R
1-5
时，所述的-(C＝O)R
1-5
为和/或，当R1为-(C＝O)NR
1-6
R
1-7
时，所述的-(C＝O)NR
1-6
R
1-7
为和/或，当R1为-(C＝O)OR
1-8
时，所述的-(C＝O)OR
1-8
为和/或，当R1为-(S＝O)2NR
1-9
R
1-10
时，所述的-(S＝O)2NR
1-9
R
1-10
为和/或，当R2为未取代或R
2-1
取代的C
1-6
烷基时，所述的R
2-1
的个数为1个、2个或3个；和/或，当R2为未取代或R
2-1
取代的C
1-6
烷基时，所述的C
1-6
的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，当R2为未取代或R
2-1
取代的C
1-6
烷基时，所述的R
2-1
取代的C
1-6
烷基为和/或，当R2为C
1-6
烷氧基-C
1-6
烷基时，所述的C
1-6
烷氧基-C
1-6
烷基为和/或，当R2为C
1-6
烷氨基-C
1-6
烷基时，所述的C
1-6
烷氨基-C
1-6
烷基为烷基为和/或，当R4为-(C＝O)NR
4-1
R
4-2
时，所述的-(C＝O)NR
4-1
R
4-2
为为
和/或，当R4为-(C＝O)OR
4-3
时，所述的-(C＝O)OR
4-3
为和/或，当R4为-...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋晟，张霁，张阔军，邱亚涛，倪勇，
申请(专利权)人：药康众拓江苏医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：