一种核苷类似物及其氘代物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种核苷类似物及其氘代物及其制备方法和用途，属于药物化学领域。该核苷类似物及其氘代物是式I所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其前药、或其溶剂合物；其中，R1～R

【技术实现步骤摘要】
一种核苷类似物及其氘代物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种核苷类似物及其氘代物及其制 备方法和用途。

技术介绍

[0002]冠状病毒是自然界广泛存在的一大类病毒，有些可以使人发病。冠状病 毒引起的人类疾病主要是呼吸系统感染。目前共发现7种可感染人类的冠状 病毒，其中MERS
‑
CoV、SARS
‑
CoV和SARS
‑
CoV
‑
2最为人熟知，它们具有 传播性，传播快、范围广，并且对感染者的健康甚至是生命造成极大威胁。 目前，这些冠状病毒引起的疾病，如中东呼吸综合征(MERS)、重症急性呼 吸综合征(SARS)和新型冠状病毒肺炎(COVID
‑
19)等，尚无特效药物治 疗。
[0003]核苷类似物(Nucleoside analogues，Nu)是一类重要的化学物质。它的 结构特征与核苷类似。研究发现部分核苷类似物具有药理活性，例如抗病毒 作用、免疫抑制作用、抗肿瘤等。索非布韦就是一种核苷类似物，其是吉利 德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督 管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批 准在欧盟各国上市。
[0004][0005]尚未见使用核苷类似物治疗冠状病毒。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种核苷类似物及其氘代物及其制备方法和用途。
[0007]本专利技术提供了式I所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其前药、 或其溶剂合物：
[0008][0009]其中，R1～R
34
各自独立地选自氢或氘。
[0010]进一步地，所述化合物如式II所示：
[0011][0012]其中，R1～R
21
各自独立地选自氢或氘。
[0013]进一步地，所述化合物如式III所示：
[0014][0015]其中，R
12
～R
20
各自独立地选自氢或氘。
[0016]进一步地，
[0017]R
12
～R
20
全部选自氢；
[0018]或者，R
12
～R
16
全部为氘，R
17
～R
20
各自独立地选自氢或氘；
[0019]或者，R
18
～R
20
全部为氘，R
12
～R
17
各自独立地选自氢或氘；
[0020]或者，R
17
选自氘，R
12
～R
16
和R
18
～R
20
各自独立地选自氢或氘。
[0021]进一步地，所述化合物选自如下结构：
[0022][0023]本专利技术还提供了一种制备前述的化合物的方法，它包括如下步骤：
[0024][0025](1)化合物A与化合物B酯化反应得化合物C；
[0026](2)化合物C与化合物D进行N
‑
磷酰化反应；然后加入化合物E进行 亲核取代反应，得化合物F；
[0027](3)化合物F与化合物G在催化剂和缚酸剂作用下发生反应，生成化 合物H；
[0028](4)化合物H脱保护获得目标产物式III化合物；
[0029]其中，R
12
～R
20
的定义如前述，R
35
选自氢或氘。
[0030]进一步地，
[0031]步骤(1)中，所述酯化反应为化合物A与化合物B在0
‑
4℃搅拌5
‑
10min 后加入催化剂反应；
[0032]步骤(2)中，所述N
‑
磷酰化反应为将化合物C溶于有机溶剂后，降温 至
‑
78℃，加入化合物D和三乙胺后反应；
[0033]步骤(2)中，所述亲核取代反应为将N
‑
磷酰化反应后的反应液降至 0
‑
4℃，加入化合物E和三乙胺后反应；
[0034]步骤(3)中，所述反应为将化合物F、化合物G和催化剂溶于有机溶 剂50
‑
80℃搅拌10
‑
20min后，加入缚酸剂反应；
[0035]步骤(4)中，所述脱保护为将化合物H溶于有机溶剂后，0
‑
5℃下加入 酸反应；
[0036]优选地，
[0037]步骤(1)中，所述化合物A和化合物B的质量体积比为(1～5)g:10mL；
[0038]和/或，步骤(1)中，所述催化剂为二氯亚砜，二氯亚砜与化合物A的 摩尔比为1.0
～2.0；
[0039]和/或，步骤(2)中，所述化合物C、化合物D和化合物E的摩尔比为 (1～1.2):(1～1.2):1；所述N
‑
磷酰化反应中，三乙胺和化合物C的摩尔比 为(1～1.2):1；所述亲核取代反应中，三乙胺和化合物C的摩尔比为(1～1.2):1；
[0040]和/或，步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷；
[0041]和/或，步骤(3)中，所述化合物F、化合物G、催化剂和缚酸剂的摩 尔比为1:(1～2):(1～2):(3～5)；
[0042]和/或，步骤(3)中，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃或甲苯，优选为 乙腈；所述催化剂为氯化镁、氯化锌、氯化锡或氯化亚锡，优选为氯化镁； 所述缚酸剂为三乙胺、吡啶或N,N
‑
二异丙基乙胺，优选为N,N
‑
二异丙基乙 胺；
[0043]和/或，步骤(4)中，所述化合物H和酸的摩尔比为1:(1～1.5)；
[0044]和/或，步骤(4)中，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃或丙酮，优选为 四氢呋喃；所述酸为盐酸；
[0045]更优选地，
[0046]步骤(1)中，所述化合物A和化合物B的质量体积比为1g:10mL；
[0047]和/或，步骤(2)中，所述化合物C、化合物D和化合物E的摩尔比为 1.2:1.2:1；所述N
‑
磷酰化反应中，三乙胺和化合物C的摩尔比为1:1；所述 亲核取代反应中，三乙胺和化合物C的摩尔比为1:1；
[0048]和/或，步骤(3)中，所述化合物F、化合物G、催化剂和缚酸剂的摩 尔比为1:1:1:3；
[0049]和/或，步骤(4)中，所述化合物H和酸的摩尔比为1:1。
[0050]进一步地，
[0051]步骤(1)中，所述酯化反应的反应温度为20
‑
80℃，反应时间为4
‑
10h； 优选地，所述酯化反应的反应温度为60℃，反应时间为10h；
[0052]和/或，步骤(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其前药、或其溶剂合物：其中，R1～R
34
各自独立地选自氢或氘。2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其前药、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式II所示：其中，R1～R
21
各自独立地选自氢或氘。3.根据权利要求2所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其前药、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式III所示：其中，R
12
～R
20
各自独立地选自氢或氘。4.根据权利要求3所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其前药、或其溶剂合物，其特征在于：R
12
～R
20
全部选自氢；或者，R
12
～R
16
全部为氘，R
17
～R
20
各自独立地选自氢或氘；
或者，R
18
～R
20
全部为氘，R
12
～R
17
各自独立地选自氢或氘；或者，R
17
选自氘，R
12
～R
16
和R
18
～R
20
各自独立地选自氢或氘。5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其前药、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物选自如下结构：6.一种制备权利要求3～5任一项所述的化合物的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
(1)化合物A与化合物B酯化反应得化合物C；(2)化合物C与化合物D进行N
‑
磷酰化反应；然后加入化合物E进行亲核取代反应，得化合物F；(3)化合物F与化合物G在催化剂和缚酸剂作用下发生反应，生成化合物H；(4)化合物H脱保护获得目标产物式III化合物；其中，R
12
～R
20
的定义如权利要求3～5任一项所述，R
35
选自氢或氘。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述酯化反应为化合物A与化合物B在0
‑
4℃搅拌5
‑
10min后加入催化剂反应；步骤(2)中，所述N
‑
磷酰化反应为将化合物C溶于有机溶剂后，降温至
‑
78℃，加入化合物D和三乙胺后反应；步骤(2)中，所述亲核取代反应为将N
‑
磷酰化反应后的反应液降至0
‑
4℃，加入化合物E和三乙胺后反应；步骤(3)中，所述反应为将化合物F、化合物G和催化剂溶于有机溶剂50
‑
80℃搅拌10
‑
20min后，加入缚酸剂反应；步骤(4)中，所述脱保护为将化合物H溶于有机溶剂后，0
‑
5℃下加入酸反应；优选地，步骤(1)中，所述化合物A和化合物B的质量体积比为(1～5)g:10mL；和/或，步骤(1)中，所述催化剂为二氯亚砜，二氯亚砜与化合物A的摩尔比为1.0～2.0；
和/或，步骤(2)中，所述化合物C、化合物D和化合物E的摩尔比为(1～1.2):(1～1.2):1；所述N
‑
磷酰化反应中，三乙胺和化合物C的摩尔比为(1～1.2):1；所述亲核取代反应中，三乙胺和化合物C的摩尔比为(1～1.2):1；和/或，步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷；和/或，步骤(3)中，所述化合物F、化合物G、催化剂和缚酸剂的摩尔比为1:(1～2):(1～2):(3～5)；和/或，步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：温万东，陈齐，石万棋，李同昆，史焱，吴瑕，代明星，
申请(专利权)人：成都阿奇生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：