一种苯并咪唑衍生物BI321及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种苯并咪唑衍生物BI321及其制备方法，其化学命名为1

【技术实现步骤摘要】
1,3-苯并二唑-4-羧酸甲酯。
[0008]S2：将化合物(1)、ACN和BSA放入250mL闭塞圆底烧瓶中，80-85℃下搅拌10-15分钟，室温下向CH3CN中添加TMSOTf和[3,4,5-三(乙酰氧基)氧代戊烷-2-基]乙酸甲酯溶液，将上述溶液在80-85℃下混合搅拌2.5-3h，真空浓缩，用NaHCO3溶液溶解，并用乙酸乙酯萃取；将有机层合并，无水硫酸钠干燥，真空浓缩；将残渣用乙酸乙酯/石油醚(1:1)在硅胶柱上洗脱，得到化合物(2)，即甲基1-[3,4-二(乙酰氧基)-5-[(乙酰氧基)甲基]恶唑-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸甲酯；
[0009]S3：在圆底烧瓶中，冰浴下将Me3Al加入到Me2NH与THF的溶液中，然后加入溶于THF中的化合物(2)溶液，油浴回流，搅拌过夜，过滤掉固体，滤液真空浓缩，得到化合物(3)，即{3,4-二(乙酰氧基)-5-[4-(二甲基氨基甲酰)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]恶唑-2-基}乙酸甲酯；
[0010]S4：将化合物(3)和NH3-甲醇溶液放入圆底烧瓶中，在室温下搅拌过夜后，反应混合物真空浓缩；通过快速制备高效液相色谱法纯化所得残留物，得到化合物(4)，即1-[四氢-3,4-二羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺。
[0011]优选地，步骤S1中，1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸、甲醇、硫酸的用量比为10～50g：20～100mL：5～50mL。
[0012]步骤S2中，化合物1、ACN、BSA、TMSOTf和[3,4,5-三(乙酰氧基)氧代戊烷-2-基]乙酸甲酯的用量比为：3～9g：100～350mL：3～20g：3～20g：2～30g。反应温度60～100℃，反应时间60～180分钟。
[0013]步骤S3中，油浴温度从60～120℃，二甲胺、THF、Me3Al、化合物(2)的用量比为1～10mL：30～100mL：3～20mL：1～5g。
[0014]步骤S4中，化合物(3)、NH
3-甲醇的用量比为：1～5g：10～60mL；制备色谱进行纯化的流动相梯度洗脱条件为：H2O(0.5％NH3.H2O)：CH3CN＝1:2～5:1。
[0015]本专利技术进一步提出了上述苯并咪唑衍生物在制备抗肿瘤剂中的应用。
[0016]本专利技术同时提出一种药物组合物，该组合物包括上述权利要求1中所述的化合物和药学上可接受的载体。
[0017]更近一步地，本专利技术提出了上述化合物，或者上述的药物组合物在制备药剂中的用途。
[0018]同时，本专利技术还提出了上述苯并咪唑衍生物BI321或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物在制备抗肿瘤剂中的应用。
[0019]最后，本专利技术提出了上述苯并咪唑衍生物BI321或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物与一种或多种抗癌药剂结合在制备用于治疗肿瘤的药物上的用途。
[0020]有益效果：本专利技术公开了一种苯并咪唑衍生物BI321，并采用MTT法评价其抑制MCF-7、SK-BR-3、HCT 116、U-118MG、U-87MG、MDA-MB-468这6株肿瘤细胞增殖活性，计算抑制这六种肿瘤细胞增殖的IC
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值，结果表明所制备的苯并咪唑衍生物BI321对上述肿瘤细胞具有抑制作用，可用于制备抗肿瘤制剂。
附图说明
[0021]图1为苯并咪唑衍生物的合成路线图，其中：i)硫酸，甲醇；ii)BSA,TMSOTf,乙腈；iii)Me3Al，二甲基胺，THF；iv)氨-甲醇。
具体实施方式
[0022]为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。
[0023]实施例1制备1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸甲酯(化合物1)
[0024]将30g 1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸、80mL甲醇、20mL硫酸放入250mL圆底烧瓶中，所得溶液油浴回流，搅拌过夜。用碳酸氢钠饱和溶液调pH值调节至中性。过滤收集固体并干燥。得到27.5g(产率84％)化合物1，呈黄色固体。对化合物1进行液质联用表征，结果如下：
[0025]LC-MS:(ES,m/z):177.2[M+H]+
[0026]实施例2制备甲基1-[3,4-二(乙酰氧基)-5-[(乙酰氧基)甲基]恶唑-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸甲酯(化合物2)
[0027]将5g化合物1、150mL ACN和5.77g BSA放入250mL闭塞圆底烧瓶中，85℃下搅拌15分钟。随后在室温下向20mL CH3CN中添加8.20g TMSOTf和9.94g[3,4,5-三(乙酰氧基)氧代戊烷-2-基]乙酸甲酯溶液。将上述溶液在85℃下混合搅拌2.5h。真空浓缩，用100mL NaHCO3溶液溶解，并用100mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残渣用乙酸乙酯/石油醚(1:1)在硅胶柱上洗脱。得到8.4g(产率68％)化合物2，呈黄色油状。
[0028]对化合物2进行液质联用表征，结果如下：
[0029]LC-MS:(ES,m/z):435.1[M+H]+
[0030]实施例3制备{3,4-二(乙酰氧基)-5-[4-(二甲基氨基甲酰)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]恶唑-2-基}乙酸甲酯(化合物3)。
[0031]在100mL圆底烧瓶中，冰浴下5分钟内将13.8mL Me3Al加入到9.2mL Me2NH与40mL THF的溶液中，然后在5mL THF中加入溶于5mL THF中的4g化合物2溶液，混合上述溶液，所得溶液在油浴中回流搅拌过夜。固体被过滤掉了。将滤液在真空下浓缩，得到4g化合物3，黄色油状。对化合物3进行液质联用表征，结果如下：
[0032]LC-MS:(ES,m/z):448.2[M+H]+
[0033]实施例4制备1-[四氢-3,4-二羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(化合物4)
[0034]将4g化合物3和50mL NH
3-甲醇溶液放入100mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌过夜后，反应混合物在真空下浓缩。通过快速制备高效液相色谱法在以下条件下纯化所得残留物：色谱柱，C
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；流动相，H2O(0.5％NH3·
H2O)：CH3CN＝1:0，增加到H2O(0.5％NH3·
H2O)：CH3CN＝2:1，在30分钟内；检测器，UV 254nm。得到867.4mg(产率30％)化合物4，呈白色固体。
[0035]对制备的化合物4进行ESI-MS等标准，结果如下：
[0036]LC-MS:(ES,m/z):322.15[M+H]+
[0037]1H本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯并咪唑衍生物BI321，其化学命名为1-[四氢-3,4-二羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，及该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物。2.权利要求1所述的苯并咪唑衍生物BI321的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：将1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸、甲醇、硫酸放入烧瓶中，油浴回流，搅拌过夜；用碳酸氢钠饱和溶液调pH值调节至中性；过滤收集固体并干燥；得到化合物（1），即1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸甲酯；S2：将化合物1、ACN和BSA放入闭塞反应瓶中，80-85℃下搅拌10-15分钟；室温下向CH3CN中添加TMSOTf和 [3,4,5-三（乙酰氧基）氧代戊烷-2-基]乙酸甲酯溶液；将上述溶液在80-85℃下混合搅拌2.5-3 h，真空浓缩，用NaHCO3溶液溶解，并用乙酸乙酯萃取；将有机层合并，无水硫酸钠干燥，真空浓缩；将残渣用乙酸乙酯/石油醚在硅胶柱上洗脱，得到化合物（2），即甲基1-[3,4-二（乙酰氧基）-5-[（乙酰氧基）甲基]恶唑-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸甲酯；S3：在圆底烧瓶中，冰浴下将Me3Al加入到Me2NH与THF的溶液中，然后加入溶于THF中的化合物（2），油浴回流，搅拌过夜，过滤掉固体，滤液真空浓缩，得到化合物（3），即{3,4-二(乙酰氧基)-5-[4-(二甲基氨基甲酰)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]恶唑-2-基}乙酸甲酯；S4：将化合物（3）和NH3-甲醇溶液放入圆底烧瓶中，在室温下搅拌过夜后，反应混合物真空浓缩，通过快速制备高效液相色谱法纯化所得残留物，得到化合物（4），即1-[四氢-3,4-二羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘璟，卢光明，许静，马龙，
申请(专利权)人：中国人民解放军东部战区总医院，
类型：发明
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