一种苯并咪唑衍生物BI345及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种苯并咪唑衍生物BI345及其制备方法，其化学命名为(1

【技术实现步骤摘要】
一种苯并咪唑衍生物BI345及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体地涉及一种苯并咪唑衍生物BI345及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，近20年来，我国肿瘤死亡率上升了29.42％。在35至59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。有数据显示：我国肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例约220万人以上，在治患者约600万人以上。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和化学治疗。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。近些年来，苯并咪唑类化合物因具有优良的生物活性，备受人们的广泛关注，成为生物学界和化学界学者们研究的热点。其适应症包括：消化道溃疡、寄生虫感染、细菌感染、病毒感染、肿瘤等，尤其表现出具有选择性抑制胶质母细胞瘤和其他肿瘤的功效。专利技术人发现，(1-(四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮有一定抗肿瘤活性，专利技术人提出与(1-(四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物相关的专利技术。

技术实现思路

[0003]专利技术目的：为解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种苯并咪唑衍生物BI345，其化学命名为(1-(四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，其对MCF-7、SK-BR-3、HCT116、U-118 MG、U-87 MG、MDA-MB-468六株肿瘤细胞增殖具有抑制活性。
[0004]技术方案：为实现上述技术目的，本专利技术提供了一种苯并咪唑衍生物BI345，其化学命名为(1-(四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，其结构式如下所示：
[0005][0006]本专利技术进一步提出了上述新型苯并咪唑衍生物BI345的制备方法，包括如下步骤：
[0007]S1：向5-(羟甲基)恶戊烷-2,4-二醇与甲醇混合溶液中添加AcCl，室温搅拌1～3小时后，添加吡啶，真空浓缩，缓慢滴加d 4-二甲基氨基吡啶和4-甲基苯甲酰氯，搅拌过夜；用水淬火并用DCM萃取，用饱和NaHCO3溶液、浓H2SO4洗涤，Na2SO4干燥，并真空浓缩；乙醚过
滤，添加乙酸，通盐酸气，搅拌过滤收集，用Et2O/PE洗涤，得到化合物(1)，即[5-氯-3-[(4-甲基苯基)羰基]恶唑烷-2-基]甲基4-甲基苯甲酸甲酯；
[0008]S2：将1H-1,3-苯二唑-4-羧酸甲酯、ACN、BSA混合搅拌，加入TMSOTf和化合物(1)；油浴搅拌3～6小时，真空浓缩，加水淬火；溶液用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩；残渣过柱洗脱，收集的组分合并，真空浓缩；用制备色谱对纯化，得到化合物(2)，即甲基1-{4-[(4-甲基苯基)羰基}-5-{[(4-甲基苯基)羰基]甲基}恶唑-2-基-1H-1,3-苯二唑-4-羧酸酯；
[0009]S3：向加有哌啶与THF溶液的圆底烧瓶中，加入Me3Al和THF溶解的化合物(2)；溶液油浴搅拌过夜，并真空浓缩，得到化合物(3)，即[3-[(4-甲基苯基)羰基]-5-[4-[(哌啶-1-基)羰基]-1H-1,3-苯并二唑-1-基]氧代烷-2-基]甲基4-甲基苯甲酸甲酯；
[0010]S4：将化合物(3)、THF、甲醇和甲醇钠混合搅拌3～6小时。盐酸调pH值至中性；真空浓缩，采用快速制备高效液相色谱法纯化粗产物，得到化合物(4)，即(1-(四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮。
[0011]优选地，步骤S1中，5-(羟甲基)恶戊烷-2,4-二醇、甲醇、AcCl、吡啶的用量比为5～100mL：100～500mL：0.5～5mL：5～50mL。d-4-二甲基氨基吡啶和4-甲基苯甲酰氯的用量比为0.5～5g：10～100mL。
[0012]步骤S2中，1H-1,3-苯二唑-4-羧酸甲酯、ACN、BSA、TMSOTf和化合物(1)的用量比为3～9g：100～350mL：3～20g：3～20g：2～30g。反应温度60～100℃，反应时间10～60分钟。制备色谱对粗品进行纯化的流动相梯度洗脱条件为H2O(0.5％HCOOH)：CH3CN从1:2～5:1。
[0013]步骤S3中，反应温度从0～95℃，哌啶、THF、Me3Al和化合物(2)的用量比为1～5g：30～100mL：3～20mL：1～5g。
[0014]步骤S4中，化合物(3)、THF、甲醇、甲醇钠的用量比为：1～5g：50～100mL：0.5～3g。制备色谱进行纯化的流动相梯度洗脱条件为：H2O(0.5％NH3.H2O)：CH3CN＝1:2～5:1
[0015]本专利技术进一步提出了上述新型苯并咪唑衍生物在制备抗肿瘤剂中的应用。
[0016]本专利技术同时提出一种药物组合物，该组合物包括上述权利要求1中所述的化合物和药学上可接受的载体。
[0017]更近一步地，本专利技术提出了上述化合物，或者上述的药物组合物在制备药剂中的用途。
[0018]同时，本专利技术还提出了上述新型苯并咪唑衍生物BI345或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物在制备抗肿瘤剂中的应用。
[0019]最后，本专利技术提出了上述新型苯并咪唑衍生物BI345或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物与一种或多种抗癌药剂结合在制备用于治疗肿瘤的药物上的用途。
[0020]有益效果：本专利技术公开了一种新型苯并咪唑衍生物BI345，并采用MTT法评价其抑制MCF-7、SK-BR-3、HCT 116、U-118 MG、U-87 MG、MDA-MB-468这6株肿瘤细胞增殖活性，计算抑制这六种肿瘤细胞增殖的IC
50
值，结果表明所制备的新型苯并咪唑衍生物BI345对上述肿瘤细胞具有抑制作用，可用于制备抗肿瘤制剂。
附图说明
[0021]图1为苯并咪唑衍生物的合成路线图，其中：i)乙酰氯，甲醇；吡啶，DMAP；乙醚，醋酸，盐酸；ii)BSA,TMSOTf,乙腈；iii)Me3Al，THF；iv)甲醇钠,甲醇，THF。
具体实施方式
[0022]为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。
[0023]实施例1制备[5-氯-3-[(4-甲基苯基)羰基]恶唑烷-2-基]甲基4-甲基苯甲酸甲酯(化合物1)。
[0024]在2L圆底烧瓶中，向25g 5-(羟甲基)恶戊烷-2,4-二醇与350mL甲醇混本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯并咪唑衍生物BI345，其化学命名为(1-(四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，及该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物。2.权利要求1所述的苯并咪唑衍生物BI345的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：向5-(羟甲基)恶戊烷-2,4-二醇与甲醇混合溶液中添加AcCl，室温搅拌1～3小时后，添加吡啶，真空浓缩，缓慢滴加d 4-二甲基氨基吡啶和4-甲基苯甲酰氯，搅拌过夜；用水淬火并用DCM萃取，用饱和NaHCO3溶液、浓H2SO4洗涤，Na2SO4干燥，并真空浓缩；乙醚过滤，添加乙酸，通盐酸气，搅拌过滤收集，用Et2O/PE洗涤，得到化合物(1)，即[5-氯-3-[(4-甲基苯基)羰基]恶唑烷-2-基]甲基4-甲基苯甲酸甲酯；S2：将1H-1,3-苯二唑-4-羧酸甲酯、ACN、BSA混合搅拌，加入TMSOTf和化合物(1)；油浴搅拌3～6小时，真空浓缩，加水淬火；溶液用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩；残渣过柱洗脱，收集的组分合并，真空浓缩；用制备色谱对纯化，得到化合物(2)，即甲基1-{4-[(4-甲基苯基)羰基}-5-{[(4-甲基苯基)羰基]甲基}恶唑-2-基-1H-1,3-苯二唑-4-羧酸酯；S3：向加有哌啶与THF溶液的圆底烧瓶中，加入Me3Al和THF溶解的化合物(2)；溶液油浴搅拌过夜，并真空浓缩，得到化合物(3)，即[3-[(4-甲基苯基)羰基]-5-[4-[(哌啶-1-基)羰基]-1H-1,3-苯并二唑-1-基]氧代烷-2-基]甲基4-甲基苯甲酸甲酯；S4：将化合物(3)、THF、甲醇和甲醇钠混合搅拌3～6小时。盐酸调pH值至中性；真空浓缩，采用快速制备高效液相色谱法纯化粗产物，得到化合物(4)，即(1-(四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮。3.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘璟，卢光明，马龙，
申请(专利权)人：中国人民解放军东部战区总医院，
类型：发明
国别省市：