整联蛋白αvβ3特异性的双环肽配体制造技术

本发明专利技术涉及与非芳香族分子支架共价结合以使得两个或多个肽环在与支架的附着点之间相对的多肽。具体地，本发明专利技术描述的肽是整联蛋白αvβ3的高亲和力结合剂。本发明专利技术还包括包含与一个或多个效应物和/或官能团缀合的所述肽的药物缀合物，包含所述肽配体和药物缀合物的药物组合物，以及所述肽配体和药物缀合物在预防、抑制或治疗整联蛋白αvβ3介导的疾病或病症中的用途。症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】整联蛋白
α
v
β
3特异性的双环肽配体


[0001]本专利技术涉及与非芳香族分子支架共价结合以使得两个或多个肽环在与支架的附着点之间相对的多肽。具体地，本专利技术描述的肽是整联蛋白αvβ3的高亲和力结合剂。本专利技术还包括包含与一个或多个效应物和/或官能团缀合的所述肽的药物缀合物，包含所述肽配体和药物缀合物的药物组合物，以及所述肽配体和药物缀合物在预防、抑制或治疗整联蛋白αvβ3介导的疾病或病症中的用途。

技术介绍

[0002]环肽能够以高亲和力和靶向特异性结合于蛋白靶标，因此是对于治疗学的发展有吸引力的分子类型。事实上，临床上已经成功使用了几种环肽，例如抗菌肽万古霉素、免疫抑制剂药物环孢菌素或抗癌药奥曲肽(Driggers等人(2008)，Nat Rev Drug Discov 7(7)，608
‑
24)。良好的结合性质源于肽和靶标之间形成的相对大的相互作用表面以及环状结构的降低的构象柔性。典型地，大环结合于数百平方埃的表面，例如环肽CXCR4拮抗剂CVX15(Wu等人(2007)，Science330,1066
‑
71)，结合整联蛋白αVb3的具有Arg
‑
Gly
‑
Asp基序的环肽(Xiong等人(2002)，Science 296(5565)，151
‑
5)，或与尿激酶型纤溶酶原激活物结合的环肽抑制剂upain
‑
1(Zhao等人(2007)，J Struct Biol 160(1)，1
‑
10)。
[0003]由于其环状结构，肽大环比线性肽的柔韧性差，导致与靶标结合后熵损失较小，并导致更高的结合亲和力。与线性肽相比，降低的柔韧性还导致锁定靶标特异性构象，增加结合特异性。这种作用已经通过一种有效的和选择性基质金属蛋白酶8(MMP
‑
8)的抑制剂来例证，当所述抑制剂的环被打开时其失去对其它MMP的选择性(Cherney等人(1998)，J Med Chem 41(11)，1749
‑
51)。通过大环化实现的有利的结合性质在具有多于一个肽环的多环肽(例如在万古霉素、乳链菌肽和放线菌素中)中更为显著。
[0004]不同的研究团队以前已经将具有半胱氨酸残基的多肽连接到合成分子结构上(Kemp和McNamara(1985)，J.Org.Chem；Timmerman等人(2005),ChemBioChem)。Meloen及其同事已使用三(溴甲基)苯和相关分子将多个肽环快速定量地环化到合成的支架上，以结构模拟蛋白质表面(Timmerman等人(2005)，ChemBioChem)。产生候选药物化合物的方法，其中通过将含半胱氨酸的多肽与分子支架(例如，1,1',1
″‑
(1,3,5
‑
三嗪烷
‑
1,3,5
‑
三基)三丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮(TATA))连接，产生所述化合物(Heinis等人(2014)Angewandte Chemie,国际版53(6)1602
‑
1606)。
[0005]已经开发了基于噬菌体展示的组合方法以产生并筛选出针对目标靶标的双环肽的大型文库(Heinis等人(2009)，Nat Chem Biol 5(7)，502
‑
7和WO2009/098450)。简言之，在噬菌体上展示含有三个半胱氨酸残基和两个区域的六个随机氨基酸的线性肽(Cys
‑
(Xaa)6‑
Cys
‑
(Xaa)6‑
Cys)的组合文库，并通过将半胱氨酸侧链共价连接至小分子支架而环化。

技术实现思路

[0006]根据本专利技术的第一方面，提供一种对整联蛋白αvβ3特异性的肽配体，其包含多肽和非芳香族分子支架，所述多肽含有被至少两个环序列隔开的至少三个半胱氨酸残基，所述非芳香族分子支架与所述多肽的半胱氨酸残基形成共价键，从而在所述分子支架上形成至少两个多肽环。
[0007]根据本专利技术的另一方面，提供了一种药物缀合物，其包含与一个或多个效应物和/或官能团缀合的如本文所定义的肽配体。
[0008]根据本专利技术的其他方面，提供一种药物组合物，其包含与一个或多个药学上可接受的赋形剂组合的如本文定义的肽配体或药物缀合物。
[0009]根据本专利技术的另一方面，提供如本文所定义的肽配体或药物缀合物用于预防、抑制或治疗由整联蛋白αvβ3所介导的疾病或病症。
具体实施方式
[0010]在一个实施方案中，所述环序列包含2、3、5、6、7或9个氨基酸。
[0011]在另一个实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述环序列之一由2个氨基酸组成以及另一个由7个氨基酸组成。
[0012]在另一个实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述环序列之一由3个氨基酸组成以及另一个由6个氨基酸组成。
[0013]在另一个实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述环序列之一由3个氨基酸组成以及另一个由7个氨基酸组成。
[0014]在另一个实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述环序列之一由3个氨基酸组成以及另一个由9个氨基酸组成。
[0015]在另一个实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，两个环序列都由5个氨基酸组成。
[0016]在另一个实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，两个环序列都由6个氨基酸组成。
[0017]在一个实施方案中，所述肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
[0018]C
i
YDDC
ii
RRLDHWQHSC
iii
(SEQ ID NO：4)；
[0019]C
i
‑
X
‑
H
‑
X
‑
X
‑
R
‑
T/L
‑
D
‑
C
ii
‑
X
‑
X
‑
X1‑
C
iii
(SEQ ID NO：23)；
[0020]C
i
‑
D/E
‑
A/L
‑
S/R
‑
R/H
‑
L/D
‑
D/L
‑
C
ii
‑
X
‑
X
‑
X
‑
X
‑
S/H
‑
X
‑
C
iii
(SEQ ID NO：24)；<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种整联蛋白αvβ3特异性的肽配体，其包含多肽和非芳香族分子支架，所述多肽含有被至少两个环序列隔开的至少三个半胱氨酸残基，所述非芳香族分子支架与所述多肽的半胱氨酸残基形成共价键，从而在所述分子支架上形成至少两个多肽环。2.根据权利要求1所限定的肽配体，其中所述环序列包含2、3、5、6、7或9个氨基酸。3.根据权利要求1或权利要求2所限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述环序列之一由2个氨基酸组成以及另一个由7个氨基酸组成。4.根据权利要求1或权利要求2所限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述环序列之一由3个氨基酸组成以及另一个由6个氨基酸组成。5.根据权利要求1或权利要求2所限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述环序列之一由3个氨基酸组成以及另一个由7个氨基酸组成。6.根据权利要求1或权利要求2所限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述环序列之一由3个氨基酸组成以及另一个由9个氨基酸组成。7.根据权利要求1或权利要求2所限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列都由5个氨基酸组成。8.根据权利要求1或权利要求2所限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列都由6个氨基酸组成。9.根据权利要求1或权利要求2所限定的肽配体，其包含选自以下的氨基酸序列：C
i
YDDC
ii
RRLDHWQHSC
iii
(SEQ ID NO：4)；C
i
‑
X
‑
H
‑
X
‑
X
‑
R
‑
T/L
‑
D
‑
C
ii
‑
X
‑
X
‑
X1‑
C
iii
(SEQ ID NO：23)；C
i
‑
D/E
‑
A/L
‑
S/R
‑
R/H
‑
L/D
‑
D/L
‑
C
ii
‑
X
‑
X
‑
X
‑
X
‑
S/H
‑
X
‑
C
iii
(SEQ ID NO：24)；C
i
‑
P
‑
H
‑
A/L
‑
G
‑
R
‑
C
ii
‑
D
‑
G
‑
P
‑
P/L
‑
T/V
‑
C
iii
(SEQ ID NO：25)；和C
i
‑
D/H
‑
H/V
‑
X
‑
R
‑
M
‑
D
‑
C
ii
‑
P/F
‑
X
‑
X
‑
C
iii
(SEQ ID NO：26)；或其药学上可接受的盐；其中X代表任何氨基酸和X1代表任何氨基酸或不存在，以及C
i
、C
ii
和C
iii
分别代表第一、第二和第三半胱氨酸残基。10.根据权利要求9所限定的肽配体，其中C
i
‑
X
‑
H
‑
X
‑
X
‑
R
‑
T/L
‑
D
‑
C
ii
‑
X
‑
X
‑
X1‑
C
iii
(SEQ ID NO：23)的肽配体包含选自SEQ ID NO：1、3、5
‑
6、8、10
‑
11、17和20
‑
21的任何一个的氨基酸序列：C
i
KHYGRTDC
ii
HDTC
iii
(SEQ ID NO：1)；C
i
PHIGRTDC
ii
PPC
iii
(SEQ ID NO：3)；C
i
RHSDRLDC
ii
LPC
iii
(SEQ ID NO：5)；C
i
PHSLRLDC
ii
HDC
iii
(SEQ ID NO：6)；C
i
RHTHRLDC
ii
TESC
iii
(SEQ ID NO：8)；C
i
GHVGRLDC
ii
HIPC
iii
(SEQ ID NO：10)；C
i
PHVHRLDC
ii
HAPC
iii
(SEQ ID NO：11)；C
i
KHSGRTDC
ii
HDTC
iii
(SEQ ID NO：17)；C
i
KHAGRTDC
ii
PPC
iii
(SEQ ID NO：20)；和C
i
RHAGRTDC
ii
PPC
iii
(SEQ ID NO：21)；或其药学上可接受的盐；其中C
i
、C
ii
和C
iii
分别代表第一、第二和第三半胱氨酸残基。11.根据权利要求9所限定的肽配体，其中C
i
‑
D/E
‑
A/L
‑
S/R
‑
R/H
‑
L/D
‑
D/L
‑
C
ii
‑
X
‑
X
‑
X
‑
X
‑
S/H
‑
X
‑
C
iii
(SEQ ID NO：24)的肽配体包含选自SEQ ID NO：2、7和18
‑
19中的任何一个的氨基酸序列：C
i
DASRLDC
ii
VPSSSGC
iii
(SEQ ID NO：2)；C
i
ELRHDLC
ii
RSHDHWC
iii
(SEQ ID NO：7)；C
i
DASRLDC
ii
PYSVSLC
iii
(SEQ ID NO：18)；和C
i
DASRLDC
ii
PVVSHLC
iii
(SEQ ID NO：19)；或其药学上可接受的盐；其中C
i
、C
ii
和C
iii
分别代表第一、第二和第三半胱氨酸残基。12.根据权利要求9所限定的肽配体，其中C
i
‑
P
‑
H
‑
A/L
‑
G
‑
R
‑
C
ii
‑
D
‑
G
‑
P
‑
P/L
‑
T/V
‑
C
iii
(SEQ ID NO：25)的肽配体包含选自SEQ ID NO：9和22中的任一个的氨基酸序列：C
i
PHAGRC
ii
DGPPTC
iii
(SEQ ID NO：9)；和C
i
PHLGRC
ii
DGPLVC
iii
(SEQ ID NO：22)；或其药学上可接受的盐；其中C
i
、C
ii
和C
iii
分别代表第一、第二和第三半胱氨酸残基。13.根据权利要求9所限定的肽配体，其中C
i
‑
D/H
‑
H/V
‑
X
‑
R
‑
M
‑
D
‑
C
ii
‑
P/F
‑
X
‑
X
‑
C
iii
(SEQ ID NO：26)的肽配体包含选自SEQ ID NO：12
‑
16中的任一个的氨基酸序列：C
i
DHRRMDC
ii
PEVC
iii
(SEQ ID NO：12)；C
i
DHRRMDC
ii
PTLC
iii
(SEQ ID NO：13)；C
i
DHRRMDC
ii
PTNC
iii
(SEQ ID NO：14)；C
i
DHTRMDC
ii
PHNC
iii
(SEQ ID NO：15)；和C
i
HVGRMDC
ii
FQEC
iii
(SEQ ID NO：16)；或其药学上可接受的盐；其中C
i
、C
ii
和C
iii
分别代表第一、第二和第三半胱氨酸残基。14.根据权利要求9所限定的肽配体，其中C
i
‑
D/H
‑
H/V
‑
X
‑
R
‑
M
‑
D
‑
C
ii
‑
P/F
‑
X
‑
X
‑
C
iii
(SEQ ID NO：26)的肽配体包含选自以下的氨基酸序列：C
i
DHRRMDC
ii
PTAC
iii
(SEQ ID NO：27)；或其药学上可接受的盐；其中C
i
、C
ii
和C
iii
分别代表第一、第二和第三半胱氨酸残基。15.根据权利要求1或权利要求2所限定的肽配体，其包含选自以下的氨基酸序列：C
i
HATRNMDC
ii
YTC
iii
(SEQ ID NO：28)；C
i
PHLERLDC
ii
HDSC
iii
(SEQ ID NO：29)；C
i
HKGRGDHC
ii
LTC
iii
(SEQ ID NO：30)；C
i
SPLRMDC
ii
HTVSDTC
iii
(SEQ ID NO：31)；C
i
HSFRTDC
ii
HNHC
iii
(SEQ ID NO：32)；C
i
PESHYLC
ii
RLDHHHC
iii
(SEQ ID NO：33)；C
i
HAYRTDC
ii
HDYC
iii
(SEQ ID NO：34)；C
i
NPRSDAPC
ii
EPC
iii
(SEQ ID NO：35)；C
i
RTDDYRDC
ii
DIC
iii
(SEQ ID NO：36)；C
i
PHI[dA]RTDC
ii
PPC
iii
(SEQ ID NO：37)；C
i
PHIG[Agb]TDC
ii
PPC
iii
(SEQ ID NO：38)；C
i
DAS[HArg]LDC
ii
VPSSS[dA]C
iii
(SEQ ID NO：39)；C
i
P[HArg]I[dA]RTDC
ii
PPC
iii
(SEQ ID NO：40)；C
i
P[HArg]IG[HArg]TDC
ii
PPC
iii
(SEQ ID NO：41)；
C
i
PHIG[HArg]TDC
ii
PPC
iii
(SEQ ID NO：42)；C
i
P[HArg]IGRTDC
ii
PPC
iii
(SEQ ID NO：43)；C
i
GHV[dA]RLDC
ii
HIPC
iii
(SEQ ID NO：44)；C
i
GHVG[HArg]LDC
ii
HIPC
iii
(SEQ ID NO：45)；C
i
[dA]HVGRLDC
ii
HIPC
iii
(SEQ ID NO：46)；C
i
G[HArg]V[dA]RLDC
ii
[HArg]IPC
iii
(SEQ ID NO：47)；C
i
GHVGRLDC
ii
[HArg]IPC
iii
(SEQ ID NO：48)；C
i
[dA]HV[dA]RLDC
ii
[HArg]IPC
iii
(SEQ ID NO：49)；C
i
GHV[dA]RLDC
ii
[HArg]IPC
iii
(SEQ ID NO：50)；C
i
GHVG[HArg]LDC
ii
[HArg]IPC
iii
(SEQ ID NO：51)；C
i
[dA]HVG[HArg]LDC
ii
HIPC
iii
(SEQ ID NO：52)；C
i
DAS[HArg]LDC
ii
VPSSSGC
iii
(SEQ ID NO：53)；和C
i
HTRAHDC
ii
YWESIVC
iii
(SEQ ID NO：54)；或其药学上可接受的盐；其中Agb代表2
‑
氨基
‑4‑
胍基丁酸，HArg代表高精氨酸，C
i
、C
ii
和C
i...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：拜斯科技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：