克立硼罗的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种克立硼罗的合成方法，以4

【技术实现步骤摘要】
克立硼罗的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物化合物的制备，具体涉及一种克立硼罗的制备方法，属于药物合成方法与工艺领域。

技术介绍

[0002]克立硼罗是一种能够治疗罕见皮肤病特应性皮炎的有效制剂。其化学名称为4
‑
[(1,3
‑
二氢
‑1‑
羟基
‑
2,1
‑
苯并氧杂硼杂环戊烷
‑5‑
基)氧基]苯甲腈。其结构式如下所示：
[0003][0004]克立硼罗能够有效的通过抑制磷酸二酯
‑
4活性发挥作用，进而抑制促炎介质的产生，已经获得多个国家的上市批准，具有广阔的市场前景。
[0005]目前，克立硼罗的合成方法主要以2
‑
溴
‑5‑
(4
‑
氰基苯氧基)苯甲醛为原料，合成具有醛基保护的中间体，在正丁基锂的作用下与硼酸三甲酯在
‑
78℃下进行反应，或者在昂贵的钯催化剂作用下与硼酸三甲酯反应，再发生闭环反应得到克立硼罗，如美国专利US2007293457A1中公开的合成工艺方法。
[0006]在目前的合成工艺路线中都还存在着一些弊端，存在原料或催化剂昂贵，或者需要在较低温度下进行反应，对生产条件设备要求较高，最终产品中也会存在重金属污染的问题，不利于工业化生产，因此，还需要进一步优化克立硼罗的合成路线，以获得反应条件相对温和，能够降低合成成本，绿色环保，适合工业化生产的合成方法。

技术实现思路
r/>[0007]为解决上述问题，本专利技术提供了一种优化的克立硼罗合成路线，以4
‑
溴
‑3‑
甲基苯酚为原料，采用羟基保护，硼基成环后，再进行后续反应，优化合成工艺，减少副产物，提高产物收率，节约催化剂成本，反应条件温和，从而实现克立硼罗的制备合成，特别适合于工业化大规模生产。
[0008]本专利技术提供一种克立硼罗的合成方法，所述方法以4
‑
溴
‑3‑
甲基苯酚为原料，硼基化后关环，再与卤代苯腈反应，得到克立硼罗。
[0009]根据本专利技术，所述方法包括以下步骤：
[0010]步骤1、将4
‑
溴
‑3‑
甲基苯酚与卤化苄加入到溶剂Ⅰ中，反应得到化合物Ⅰ：
[0011][0012]优选地，所述卤化苄为溴化苄或氯化苄，所述溶剂Ⅰ选自酰胺类溶剂、醇类溶剂、砜类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂。
[0013]所述反应在碱性物质存在下进行反应，所述碱性物质选自三甲胺、三乙胺、醇钾、醇钠、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物中的一种。
[0014]步骤2、将化合物Ⅰ、卤化剂和引发剂加入到溶剂Ⅱ中，卤化反应后得到化合物Ⅱ：
[0015][0016]其中，X为氟、氯、溴或碘。
[0017]所述卤化剂选自N
‑
卤代酰胺，所述引发剂为有机过氧类引发剂，所述溶剂Ⅱ选自卤代烃类溶剂。
[0018]步骤3、将化合物Ⅱ和醋酸类化合物加入到溶剂Ⅲ中，反应得到化合物Ⅲ：
[0019][0020]所述溶剂Ⅲ选自砜类溶剂、酰胺类溶剂或吡啶类溶剂，优选为酰胺类溶剂或吡啶类溶剂，所述醋酸类化合物选自醋酸盐或醋酸酐。
[0021]步骤4、将化合物Ⅲ和硼酸酯类化合物加入到溶剂Ⅳ中，硼基化反应得到化合物Ⅳ：
[0022][0023]所述硼酸酯类化合物选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三异丁酯和双联频哪醇硼酸酯中的一种或几种，所述反应在钯催化剂存在下进行反应，优选为钯膦催化剂，所述溶剂Ⅳ为醚类溶剂。
[0024]步骤5、化合物Ⅳ在溶剂
Ⅴ
中闭环反应，得到化合物
Ⅴ
：
[0025][0026]所述溶剂
Ⅴ
选自醚类溶剂、醇类溶剂或酯类溶剂中的一种或几种，优选为醚类溶剂中的一种或几种。
[0027]优选地，在浓盐酸作用下进行反应，化合物Ⅳ与浓盐酸的摩尔比为1:(6
‑
14)，反应温度为40
‑
55℃。
[0028]根据本专利技术，步骤5中，可选地，化合物Ⅳ先在碱性条件下进行水解，然后在酸性条件进行闭环反应，化合物Ⅳ与碱性物质的摩尔比为1:(2.5
‑
5.5)。
[0029]步骤6、将化合物
Ⅴ
加入到溶剂
Ⅵ
中，还原氢化，得到化合物
Ⅵ
：
[0030][0031]所述溶剂
Ⅵ
选自醚类溶剂、酯类溶剂或醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或几种。
[0032]所述还原氢化为在钯催化剂存在下通入氢气进行氢化，优选地，所述钯催化剂为钯碳催化剂，在反应结束后可回收套用。
[0033]步骤7、将化合物
Ⅵ
和对卤代苯腈加入到溶剂
Ⅶ
中，在碱性条件下进行偶联反应，得到克立硼罗。
[0034]所述溶剂
Ⅶ
选自酰胺类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂或醇类溶剂，优选为酰胺类溶剂。
[0035]向反应溶液中加入碱性物质，使反应溶液处于碱性条件下，优选地，所述碱性物质选自羧酸盐或碳酸盐中的一种或几种。
[0036]本专利技术还提供根据以上所述方法制得的克立硼罗。
附图说明
[0037]图1示出实施例4制备的克立硼罗的液相色谱图。
与引发剂的摩尔比为(50
‑
80):15，优选为(60
‑
70):15。
[0054]所述溶剂Ⅱ选自卤代烃类溶剂、醚类溶剂或腈类溶剂，优选选自卤代烃类溶剂，更优选为三氯甲烷、四氯化碳或氯苯。所述反应温度为50
‑
110℃，优选为70
‑
90℃。
[0055]步骤3、将化合物Ⅱ和醋酸类化合物加入到溶剂Ⅲ中，反应得到化合物Ⅲ。
[0056][0057]所述溶剂Ⅲ选自砜类溶剂、酰胺类溶剂或吡啶类溶剂，优选为酰胺类溶剂或吡啶类溶剂，更优选为N,N
‑
二甲基甲酰胺或4
‑
二甲氨基吡啶。所述醋酸类化合物选自醋酸盐或醋酸酐。
[0058]所述化合物Ⅱ和醋酸类化合物的摩尔比为1:(3.6
‑
6.4)，优选为1:(4.2
‑
5.8)，更优选为1:(4.8
‑
5.2)。
[0059]所述反应温度为50
‑
110℃，优选为70
‑
90℃。
[0060]步骤4、将化合物Ⅲ和硼酸酯类化合物加入到溶剂Ⅳ中，硼基化反应得到化合物Ⅳ。
[0061][0062]所述硼酸酯类化合物选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三异丁酯和双联频哪醇硼酸酯中的一种或几种，优选为硼酸三异丙酯、硼酸三异丁酯和双联频哪醇硼酸酯中的一种本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种克立硼罗的合成方法，其特征在于，所述方法以4
‑
溴
‑3‑
甲基苯酚为原料，硼基化后关环，再与卤代苯腈反应，得到克立硼罗。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤1和步骤2：步骤1、将4
‑
溴
‑3‑
甲基苯酚与卤化苄加入到溶剂Ⅰ中，反应得到化合物Ⅰ：优选地，所述卤化苄为溴化苄或氯化苄，所述溶剂Ⅰ选自酰胺类溶剂、醇类溶剂、砜类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂，所述反应在碱性物质存在下进行反应，所述碱性物质选自三甲胺、三乙胺、醇钾、醇钠、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物中的一种；步骤2、将化合物Ⅰ、卤化剂和引发剂加入到溶剂Ⅱ中，卤化反应后得到化合物Ⅱ：其中，X为氟、氯、溴或碘，优选地，所述卤化剂选自N
‑
卤代酰胺，所述引发剂为有机过氧类引发剂，所述溶剂Ⅱ选自卤代烃类溶剂。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1中，所述4
‑
溴
‑3‑
甲基苯酚与碱性物质的摩尔比为1:(1
‑
1.8)，所述4
‑
溴
‑3‑
甲基苯酚与卤化苄的摩尔比为1:(0.8
‑
2)，反应温度为60
‑
110℃；步骤2中，化合物Ⅰ与卤化剂的摩尔比为1:(0.8
‑
1.5)，化合物Ⅰ与引发剂的摩尔比为(50
‑
80):15，反应温度为50
‑
110℃。4.根据权利要求1至3之一所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤3和步骤4：步骤3、将化合物Ⅱ和醋酸类化合物加入到溶剂Ⅲ中，反应得到化合物Ⅲ：优选地，所述溶剂Ⅲ选自砜类溶剂、酰胺类溶剂或吡啶类溶剂，优选为酰胺类溶剂或吡
啶类溶剂，所述醋酸类化合物选自醋酸盐或醋酸酐；步骤4、将化合物Ⅲ和硼酸酯类化合物加入到溶剂Ⅳ中，硼基化反应得到化合物Ⅳ：优选地，所述硼酸酯类化合物选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三异丁酯和双联频哪醇硼酸酯中的一种或几种，所述反应在钯催化剂存在下进行反应，优选为钯膦催化剂，所述溶剂Ⅳ为醚类溶剂。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤3中，化合物Ⅱ和醋酸类化合物的摩尔比为1:(3.6
...

【专利技术属性】
技术研发人员：范敏华，周胜军，吴族悌，陆翠军，聂良邓，
申请(专利权)人：海南普利制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：