三氟甲磺酸二丁硼的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种三氟甲磺酸二丁硼的制备方法，其通过硼烷二甲硫醚和正丁烯反应生成三丁硼，再经三丁硼与三氟甲磺酸反应生成三氟甲磺酸二丁硼。本发明专利技术所述的制备方法可以高效的制备三氟甲磺酸二丁硼，其收率高达89～91％，从而使得Dap的合成实现规模化生产。从而使得Dap的合成实现规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
三氟甲磺酸二丁硼的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化学
，具体涉及一种三氟甲磺酸二丁硼的制备方法。

技术介绍

[0002]海洋生物毒素之一海兔毒素(dolastoxin)
[1]是线性缩肽类天然细胞毒性蛋白，在生物活性方面具有极其高的抗癌作用，具有极高的研究价值。而海兔毒素10(D10)是研究最多的一种，是海兔毒素的代表。
[2-3]D10是由4个氨基酸组成的蛋白，是由dolavaline(Dov)、valine、dolaisoleuine(Dil)、dolaproine(Dap)4种氨基酸及dolaphenie(Doe)作为羧基端缩合而成。天然的D-10产量极小，而现有的合成方法和路线无法规模化生产，其主要原因在于无法高效立体选择合成D-10中具有三个手性中心的Dolaproine(Dap)。目前Dap的合成方法主要有：(1)Reformatsk反应法、(2)Baylis－Hillman反应法、(3)Walker等的顺式“非Evans”法。
[4-5]但相比较最为经典的还是David A.Evans等人开发的Evans-Aldol
[6-7]反应法，条件温和且收率高，其反应关键是用三氟甲磺酸二丁硼(路易斯酸)活化羰基，达到反应的高效选择性。但三氟甲磺酸二丁硼这一关键试剂在目前的市面上极其昂贵，这也导致了Dap的合成无法实现规模化生产。
[0003]1.李清选译.摄食截尾海兔致人类中毒[J].中国海洋药物,1991,1。
[0004]2.Verdier P.P,Kepler J A,Pettit GR,et al.Sustained intracellular retention of dolastatin 10causes its potent antimitotic activity[J].Mol Pharmacol,2000,57。
[0005]3.Verdier P.P,Kepler J A,Pettit GR,et al.Sustained intracellular retention of dolastatin 10causes its potent antimitotic activity[J].Mol Pharmacol,2000,57。
[0006]4.Bai R,Covell D G,Taylor G F,et al.Direct photoaffinity labeling by dolastatin 10of the amino terminal peptide of beta tubulin containing cysteine12[J].J Bio Chem,2004,279。
[0007]5.Hoffman M A，Blessing J A,Lentz S S.A phase II trial of dolastatin 10 in recurrent platinum sensitive ovarian carcinoma：A gynecologic on cology group study[J].Gynecol Oncol,2003,89。
[0008]6.Recent Review:Heravi,M.M.；Zadsirjan,V.Tetrahedron:Asymmetry 2013,24,1149。
[0009]7.Mickel,S.J.et al.Org.Process Res.Dev.2004,8,92,101,107,113 and 122。

技术实现思路

[0010]为了解决现有技术的不足，使得Dap的大规模生产得以实现，本专利技术提供了一种三氟甲磺酸二丁硼的制备方法。
[0011]本专利技术的目的通过以下技术方案来实现：
[0012]三氟甲磺酸二丁硼的制备方法，其反应式如下所示：
[0013][0014]包括如下步骤：
[0015]S1、在惰性气体环境下，将BH3·
SMe2溶于非质子有机溶剂中，将体系温度升至20～60℃；
[0016]S2、将正丁烯的己烷溶液缓慢滴加体系中，BH3·
SMe2与正丁烯的己烷溶液的摩尔比1:3～1:10；滴加完后，将体系温度维持在45～50℃，反应1～8h；
[0017]S3、反应结束，将温度降至-20～0℃，向体系中滴加水，并进行萃取、有机相合并、干燥、旋干、蒸馏步骤，得到Bu3B；
[0018]S4、在惰性气体环境下，将S3得到的Bu3B溶于非质子有机溶剂中，将三氟甲磺酸溶于非质子有机溶剂中，向体系缓慢滴加；Bu3B与三氟甲磺酸的摩尔比1:1～1:10，整个反应过程温度控制在-5～10℃；
[0019]S5、滴加完后，维持此温度反应0～0.5h，再升温至20～40℃，反应1～10h；
[0020]S6、反应结束，旋干有机溶剂得粗品，用油泵减压蒸馏，收集馏分，得三氟甲磺酸二丁硼精品，收率:89～91％。
[0021]优选地，所述S1中的非质子有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、正己烷。
[0022]优选地，所述S1中的非质子有机溶剂为正己烷。
[0023]优选地，所述S1中正丁烯的己烷溶液浓度为1mol/L。
[0024]优选地，所述S4中的非质子有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、正己烷。
[0025]优选地，所述S4中的非质子有机溶剂为二氯甲烷。
[0026]优选地，所述S4中的反应温度为0～5℃。
[0027]优选地，所述S5中的反应温度为25～30℃，反应时间为1～5h。
[0028]本专利技术的有益效果体现在：本专利技术所述的制备方法可以高效的制备三氟甲磺酸二丁硼，其收率高达89～91％，从而使得Dap的合成实现规模化生产。
具体实施方式
[0029]以下结合实施例具体阐述本专利技术的技术方案，本专利技术揭示了一种三氟甲磺酸二丁硼的制备方法，本专利技术所述的制备方法可以高效的制备三氟甲磺酸二丁硼，从而使得Dap的合成实现规模化生产。
[0030]对比例：
[0031]BF3OEt2+n-BuLi
→
n-Bu3B；(n-Bu为正丁基)
[0032]在惰性气体氮气环境下，将n-BuLi溶于非质子有机溶剂中，非质子有机溶剂为乙醚、四氢呋喃等，优选乙醚，再将BF3·
OEt2溶于乙醚中，加入至恒压滴液漏斗中，向体系缓慢滴加。其中，溶剂体积选择范围：1～5体积份，优选为3体积份；n-BuLi与BF3·
OEt2的摩尔比
3:1～10:1，该范围包括了其中的任何子区间的数值范围，非限定的可举例为3:1、4:1。整个反应过程温度控制在0～30℃，优选为25～30℃，滴加完后，再将体系温度升至30～40℃，优选为35～38℃，维持此温度反应1～6h，优选为1～4h。反应结束，将温度降至-20～0℃，优选为-5～0℃，向体系滴加3N HCl 2体积份淬灭过量n-BuLi。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.三氟甲磺酸二丁硼的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：S1、在惰性气体环境下，将BH3·
SMe2溶于非质子有机溶剂中，将体系温度升至20～60℃；S2、将正丁烯的己烷溶液缓慢滴加体系中，BH3·
SMe2与正丁烯的己烷溶液的摩尔比1:3～1:10；滴加完后，将体系温度维持在45～50℃，反应1～8h；S3、反应结束，将温度降至-20～0℃，向体系中滴加水，并进行萃取、有机相合并、干燥、旋干、蒸馏步骤，得到Bu3B；S4、在惰性气体环境下，将S3得到的Bu3B溶于非质子有机溶剂中，将三氟甲磺酸溶于非质子有机溶剂中，向体系缓慢滴加；Bu3B与三氟甲磺酸的摩尔比1:1～1:10，整个反应过程温度控制在-5～10℃；S5、滴加完后，维持此温度反应0～0.5h，再升温至20～40℃，反应1～10h；S6、反应结束，旋干有机溶剂得粗品，用油泵减压蒸馏，收集馏分，得三氟甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄保华，刘晓栋，戴建，胡新礼，
申请(专利权)人：苏州宜百奥生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：