一种乳腺癌预后风险预测标志组合物及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种乳腺癌预后风险预测标志组合物及应用。本发明专利技术筛选出了10个与乳腺癌生存率密切相关的差异表达基因MT3、SORBS1、IGFALS、AMH、IL12B、TP53AIP1、PXDNL、MC5R、FOXD1、LHX1，可作为在肿瘤中检测且具有较高预测准确度的乳腺癌预后的分子标记物。本发明专利技术基于这10个基因还构建了乳腺癌患者预后死亡风险预测模型，可以预测乳腺癌患者的预后死亡风险，还可以计算出乳腺癌患者的一年、三年、五年生存率，为乳腺癌癌患者预后预测提供以一种有效的预测工具，为指导临床工作者制定个体化治疗方案提供新的思路。疗方案提供新的思路。疗方案提供新的思路。

【技术实现步骤摘要】
一种乳腺癌预后风险预测标志组合物及应用


[0001]本专利技术涉及基因技术和医学领域，特别涉及一种乳腺癌预后风险预测标志组合物及应用。

技术介绍

[0002]乳腺癌是女性中最高发的癌症，也是女性癌症死亡的主要原因。由于早期筛查和治疗方法的进步，乳腺癌的治疗取得了一定成效，但由于疾病的异质性，预后评估仍然面临挑战。尤其是随着乳腺癌的发病率和死亡率不断增加，且具有年轻化的趋势，现阶段乳腺癌患者的疗效及预后情况仍不乐观。因此，及时监测患者的预后尤为重要。影响乳腺癌预后的因素众多，目前尚缺乏治疗敏感和预后判断的特异性的分子生物标志物。因此，建立准确预测乳腺癌患者后的工具对于指导临床诊断治疗十分关键。
[0003]抑郁与乳腺癌的发生发展密切相关，但临床极易被忽视和低估。乳腺癌患者在诊治的过程中，长期处于慢性应激状态，其情绪可能由最初的对癌症的恐惧、怀疑，转变为焦虑、紧张、急躁、悲观、抑郁等心理障碍，甚至产生自杀行为，促使病情进一步恶化。抑郁可通过影响神经、内分泌系统，降低免疫功能，增加肿瘤的复发和转移和死亡风险。动物实验结果也证实慢性心理应激可以促进小鼠乳腺肿瘤的生长以及肺转移。
[0004]近年来，多项研究证实了基因在肿瘤预后中的预测作用，进行从分子层面对癌症进行研究更有利于个体化的治疗和预后的评估。目前乳腺癌预后预测工具在不断开发出来，例如21基因检测、乳腺癌指数等。美国国家癌症网络(NCCN)指南推荐乳腺癌21基因检测适用于：Ⅰ期或Ⅱ期、ER阳性、淋巴结阴性的新确诊乳腺癌；淋巴结阳性(1～3个)、ER阳性的绝经后浸润性乳腺癌患者。可以看出目前现有的乳腺癌预后标志物仅适用于特定的乳腺癌，具有一定的局限性。因此，发现新的预后标志、构建新的预测模型仍有助于乳腺癌患者的预后判断和治疗方法的选择。

技术实现思路

[0005]本专利技术的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种乳腺癌预后风险预测标志组合物。
[0006]本专利技术的另一目的在于提供所述乳腺癌预后风险预测标志组合物的应用。
[0007]本专利技术的目的通过下述技术方案实现：
[0008]一种乳腺癌预后风险预测标志组合物，所述的标志组合物包括MT3、SORBS1、IGFALS、AMH、IL12B、TP53AIP1、PXDNL、MC5R、FOXD1和LHX1基因。
[0009]所述的MT3、SORBS1、IGFALS、AMH、IL12B、TP53AIP1、PXDNL、MC5R、FOXD1和LHX1基因的NCBI登录号如下：MT3：NM_005954；SORBS1：NG_034041；IGFALS：NG_011778；AMH：NG_012190；IL12B：NG_009618；TP53AIP1：NG_030401；PXDNL：NM_144651；MC5R：NM_005913；FOXD1：NM_004472；LHX1：NM_005568。
[0010]所述的乳腺癌预后风险预测标志组合物在制备乳腺癌预后风险预测和/或诊断产
品(工具)中的应用。
[0011]所述的产品包括试剂、试剂盒等。
[0012]所述的乳腺癌预后风险预测标志组合物中的各个基因的表达水平可以通过本领域常规方法进行测定，如采用实时荧光定量法测定每个基因的mRNA表达数据。
[0013]用于检测所述的乳腺癌预后风险预测标志组合物的表达水平的试剂在制备乳腺癌预后风险预测和/或诊断产品中的应用。
[0014]所述的乳腺癌预后风险预测标志组合物在构建乳腺癌患者预后死亡风险预测模型中的应用。
[0015]一种乳腺癌患者预后死亡风险预测模型的构建方法，包括如下步骤：
[0016](1)获得基因表达水平
[0017]选择n个乳腺癌患者作为参照样本，从第1个参照样本开始，依次获得第1个乳腺癌患者肿瘤患者的MT3、SORBS1、IGFALS、AMH、IL12B、TP53AIP1、PXDNL、MC5R、FOXD1和LHX1基因的表达水平，即获得每个基因的表达值；然后将每个基因的表达值经z
‑
score标准化后，得到每个基因的标准化表达值，依次记为Xi1‑1、Xi2‑1……
Xi
10
‑1；以此类推，分别获得第2个至第n个参照样本的基因表达水平，记为Xi1‑2、Xi2‑2……
Xi
10
‑2，Xi1‑3、Xi2‑3……
Xi
10
‑3，Xi1‑
n
、Xi2‑
n
……
Xi
10
‑
n
；其中，n≥200(为正整数)；
[0018](2)建立预测模型
[0019]根据如下公式计算得到第1个乳腺癌患者的风险分数：风险分数R1＝(
‑
0.160)*Xi1‑1+(
‑
0.129)*Xi2‑1+(
‑
0.084)*Xi3‑1+0.089*Xi4‑1+(
‑
0.137)*Xi5‑1+(0.164)*Xi6‑1+0.137*Xi7‑1+0.120*Xi8‑1+0.073*Xi9‑1+0.055*Xi
10
‑1；以此类推，分别计算得到第2个至第n个乳腺癌患者的风险分数R2，R3……
R
n
；
[0020](3)确定截断值
[0021]以步骤(1)中的n个乳腺癌患者5年内死亡与否为标准，以1代表死亡，0代表存活，并根据步骤(2)中计算得到的风险分数R1，R2……
R
n
分别绘制ROC曲线(n个乳腺癌患者，相应绘制n条ROC曲线)，再根据绘制的ROC曲线获得截断值；
[0022](4)预后死亡风险判断
[0023]参考步骤(1)中的方法，先分别测定待预测乳腺癌患者(作为待测样本)的MT3、SORBS1、IGFALS、AMH、IL12B、TP53AIP1、PXDNL、MC5R、FOXD1和LHX1基因的表达水平，获得待预测乳腺癌患者的每个基因的表达值；将每个基因的表达值经z
‑
score标准化后，得到每个基因的标准化表达值；然后根据步骤(2)中的公式计算得到待预测乳腺癌患者的风险分数，再根据待预测乳腺癌患者的风险分数以及步骤(3)确定的截断值大小预测乳腺癌患者的预后死亡风险：风险分数高于或等于截断值的预测为高风险人群，风险分数低于截断值的预测为低风险人群。
[0024]步骤(1)中所述的参照样本(即n个乳腺癌患者)可通过本领域常规的方式获取，如从医院等获取足够数量(n个)的乳腺癌患者作为参照样本，或可以从现有的数据库中获取足够数量的乳腺癌患者的数据作为参照样本；优选为从TCGA数据库中获取的乳腺癌患者的数据作为参照样本。
[0025]步骤(1)中所述的Z
‑
score标准化(零
‑
均值规范化)(经过处理的数据的均值为0，标准
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种乳腺癌预后风险预测标志组合物，其特征在于：所述的标志组合物包括MT3、SORBS1、IGFALS、AMH、IL12B、TP53AIP1、PXDNL、MC5R、FOXD1和LHX1基因。2.权利要求1所述的乳腺癌预后风险预测标志组合物在制备乳腺癌预后风险预测和/或诊断产品中的应用。3.用于检测权利要求1所述的乳腺癌预后风险预测标志组合物的表达水平的试剂在制备乳腺癌预后风险预测和/或诊断产品中的应用。4.权利要求1所述的乳腺癌预后风险预测标志组合物在构建乳腺癌患者预后死亡风险预测模型中的应用。5.一种乳腺癌患者预后死亡风险预测模型的构建方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)获得基因表达水平选择n个乳腺癌患者作为参照样本，从第1个参照样本开始，依次获得第1个乳腺癌患者肿瘤患者的MT3、SORBS1、IGFALS、AMH、IL12B、TP53AIP1、PXDNL、MC5R、FOXD1和LHX1基因的表达水平，即获得每个基因的表达值；然后将每个基因的表达值经z
‑
score标准化后，得到每个基因的标准化表达值，依次记为Xi1‑1、Xi2‑1……
Xi
10
‑1；以此类推，分别获得第2个至第n个参照样本的基因表达水平，记为Xi1‑2、Xi2‑2……
Xi
10
‑2，Xi1‑3、Xi2‑3……
Xi
10
‑3，Xi1‑
n
、Xi2‑
n
……
Xi
10
‑
n
；其中，n≥200；(2)建立预测模型根据如下公式计算得到第1个乳腺癌患者的风险分数：风险分数R1＝(
‑
0.160)*Xi1‑1+(
‑
0.129)*Xi2‑1+(
‑
0.084)*Xi3‑1+0.089*Xi4‑1+(
‑
0.137)*Xi5‑1+(0.164)*Xi6‑1+0.137*Xi7‑1+0.120*Xi8‑1+0.073*Xi9‑1+0.055*Xi
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【专利技术属性】
技术研发人员：王志宇，王玄，王能，
申请(专利权)人：广州中医药大学广州中医药研究院，
类型：发明
国别省市：