一种新型的3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的盐的晶体以及其医药应用制造技术

本发明专利技术的课题在于提供一种新型的3‑氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的盐的晶体以及其医药应用，该晶体是一种在具有副作用小、安全性高的μ阿片受体拮抗作用的化合物中，纯度高并且物理性质(稳定性、溶解性等)良好的晶体。该晶体是一种由式(I)所表示的化合物，与从由盐酸、氢溴酸以及草酸形成的组中所选择的酸生成的盐或者盐的水合物的晶体(式(I)中，R

【技术实现步骤摘要】
一种新型的3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的盐的晶体以及其医药应用本专利技术专利申请是针对申请日为2016年05月19日、申请号为201680021375.3、专利技术名称为“一种新型的3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的盐的晶体以及其医药应用”的申请提出的分案申请。
本专利技术涉及一种作为医药品使用的新型的3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的盐的晶体以及其医药应用。该化合物具有作为μ阿片受体拮抗剂的多种医药用途。
技术介绍
阿片样物质是诸如麻醉性镇痛药或者与其相关联的合成镇痛药等的具有生物碱以及吗啡样活性的合成或内源性肽的总称。在参与阿片样物质的作用表达的阿片受体中，现在已知的有μ、κ、δ、以及ORL-1的四种亚型。其中，μ阿片受体是与吗啡的作用最相关的受体，除了吗啡以外，还作用于芬太尼，以及作为内源性阿片样物质的甲硫氨酸脑啡肽(methionineenkephalin)或β-内啡肽。由于投药μ阿片受体激动剂的吗啡或芬太尼会导致瘙痒。所以，在动物实验中，当将吗啡投药到猴子的脊髓蛛网膜下腔内、大鼠的延髓背角内、以及小鼠的小脑延髓池内时，也会诱发瘙痒行为。另外，由于顽固性的瘙痒疾病的瘙痒会因为μ阿片受体拮抗剂而获得改善，所以认为是因为内源性的阿片样物质的甲硫氨酸脑啡肽或者β-内啡肽，使得μ阿片受体的活化参与了瘙痒的产生。由于在各种临床试验中已经确认到纳曲酮(naltrexone)等的μ阿片受体拮抗剂能够抑制透析或胆汁淤滞性肝硬化患者的瘙痒，因此期待开发出μ阿片受体拮抗剂的抗瘙痒药物，但迄今为止还没有被承认的药剂。另外，对于纳曲酮而言，发现其具有恶心、呕吐、腹痛等痛觉过敏，以及腹泻等的副作用，所以作为抗瘙痒药物未必能够满意(非专利文献1)。因此，期望创制出副作用小、安全性高的具有μ阿片受体选择性的医药。迄今为止，具有μ阿片受体拮抗活性的3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物被多次报告(专利文献1至15，非专利文献2至4)，但该等文献中所公开的化合物均与本申请专利技术的化合物在结构方面具有差异。现有技术文献专利文献【专利文献】专利文献1：WO2000/039089号公报专利文献2：US6313312号公报专利文献3：WO2001/098267号公报专利文献4：US2002/0025948号公报专利文献5：WO2003/035622号公报专利文献6：US2003/0087898号公报专利文献7：WO2005/018645号公报专利文献8：US2005/0043327号公报专利文献9：WO2005/018670号公报专利文献10：US2005/0043345号公报专利文献11：WO2005/033080号公报专利文献12：US2005/0075387号公报专利文献13：WO2005/037790号公报专利文献14：US2005/0113437号公报专利文献15：WO2008/075162号公报【非专利文献】非专利文献1：Drugs，35，192-213(1998)非专利文献2：BioorganicandMedicinalChemistryLetters，21(2011)4608-4611非专利文献3：MedicinalChemistryCommunications，2(2011)1001-1005非专利文献4：BioorganicandMedicinalChemistryLetters，22(2012)2200-2203
技术实现思路
专利技术要解决的技术问题一般而言，晶体的物理性质(稳定性，溶解性等)在多晶型物(polymorph)之间不相同。在医药品研发中，由于影响品质管理的稳定性以及影响生物学利用率的溶解性等非常重要，所以有必要研制具有良好的物理性质的晶型。因此，本专利技术的课题在于提供一种晶体以及该晶体的制备方法，该晶体是一种在具有副作用小、安全性高的μ阿片受体拮抗作用的化合物中，纯度高并且物理性质(稳定性、溶解性等)良好的晶体，并且，提供一种基于μ阿片受体拮抗作用的瘙痒症的预防或者治疗剂。解决技术问题的技术手段本专利技术的专利技术者们鉴于上述情况，为了解决上述课题，以创制出具有新型结构的μ阿片受体拮抗剂为目标反复地进行了悉心研究。结果发现，由下述通式(I)所表示的化合物以及其药理学上可接受的盐具有非常优异的μ阿片受体拮抗作用，并且，发现了关于该化合物的盐的晶体以及所述晶体的制备方法，所述晶体具有作为药物原料的良好的物理性质，从而完成了本专利技术。即，本专利技术能够利用下述的(1)-(18)等技术方案进行描述。(1)一种盐的晶体，其中，所述晶体由通过如下式(I)所表示的化合物、与从由盐酸、氢溴酸以及草酸形成的组中所选择的酸生成，[化1]在式(I)中，R2表示氢原子或者卤素原子，R1表示从由如下[化2]形成的组中所选择的基团。[化2]以及(2)一种盐的晶体，其中，所述晶体为，N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐的晶体。(3)根据(2)中所述的晶体，其中，所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)8.3°处具有衍射峰。(4)一种盐的晶体，其中，所述晶体为，N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺氢溴酸盐的晶体。(5)根据(4)中所述的晶体，其中，所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)9.1°处具有衍射峰。(6)一种盐的晶体，其中，所述晶体为，N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐的晶体。(7)根据(6)中所述的晶体，其中，所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)11.6°处具有衍射峰。(8)一种盐的晶体，其中，所述晶体为，N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺氢溴酸盐的晶体。(9)根据(8)中所述的晶体，其中，所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)9.8°处具有衍射峰。(10)一种盐的晶体，其中，所述晶体为，N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐的晶体。(11)根据(10)中所述的晶体，其中，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐的晶体，其中，/n所述晶体由通过如下式(I)所表示的化合物、与从由盐酸、氢溴酸以及草酸形成的组中所选择的酸生成，/n

【技术特征摘要】
20150520 JP 2015-1031611.一种盐的晶体，其中，
所述晶体由通过如下式(I)所表示的化合物、与从由盐酸、氢溴酸以及草酸形成的组中所选择的酸生成，



在式(I)中，R2表示氢原子或者卤素原子，R1表示从由如下[化2]形成的组中所选择的基团。
[化2]

以及


2.一种盐的晶体，其中，
所述晶体为N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐的晶体。


3.根据权利要求2所述的晶体，其中，
所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)8.3°处具有衍射峰。


4.一种盐的晶体，其中，
所述晶体为N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺氢溴酸盐的晶体。


5.根据权利要求4所述的晶体，其中，
所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)9.1°处具有衍射峰。


6.一种盐的晶体，其中，
所述晶体为N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐的晶体。


7.根据权利要求6所述的晶体，其中，
所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)11.6°处具有衍射峰。


8.一种盐的晶体，其中，
所述晶体为N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺氢溴酸盐的晶体。
...

【专利技术属性】
技术研发人员：岩村亮，津崎康则，濑户口宏行，赤座博人，山本康仁，高间昭，久野祐花，
申请(专利权)人：宇部兴产株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP