新化合物制造技术

本发明专利技术涉及化合物、含有所述化合物的组合物、组合和药物以及它们的制备方法。本发明专利技术还涉及所述化合物、组合、组合物和药物的用途，例如作为α1抗胰蛋白酶的调节剂和治疗与α1抗胰蛋白酶相关的疾病特别是肝病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新化合物专利
本专利技术涉及化合物、含有所述化合物的组合物、组合和药物以及它们的制备方法。本专利技术还涉及所述化合物、组合、组合物和药物的用途，例如用于治疗与α1抗胰蛋白酶相关的疾病和病症中的用途。专利技术背景许多人遗传疾病是由损害蛋白质折叠和运输的突变引起的。所述蛋白质可以以正常的量生产，但是由于它们受损的折叠可能导致问题。α-1-抗胰蛋白酶或α1抗胰蛋白酶(A1AT)是属于丝酶抑制蛋白超家族的蛋白酶抑制剂。它是在肝细胞和较小程度上在其它细胞中产生并分泌到血液中的蛋白质，在血液中它起到限制关键蛋白酶，尤其是嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的酶活性的作用。在其不存在时(例如在α-1-抗胰蛋白酶缺陷时)，包括嗜中性粒细胞弹性蛋白酶在内的关键蛋白酶的活性未被抑制，导致弹性蛋白和结缔组织的过度分解。在病理学上表现为这种现象的最常见组织是在肺中，其中肺结缔组织降解的增加通常导致呼吸并发症，例如肺气肿或慢性阻塞性肺病(COPD)。更罕见的是，其它组织也可受A1AT缺陷/功能障碍影响，例如皮肤。在许多患者中，α-1-抗胰蛋白酶缺陷是由突变引起的，所述突变包括例如E342K(Glu342Lys)错义突变，本文称为Z突变体(Z-AT)。突变体Zα-1-抗胰蛋白酶形成聚合物，其在细胞中积累并可扰乱受影响组织的功能。在α-1抗胰蛋白酶缺陷中最常受聚合物积聚影响的器官是肝脏，其引起肝脏损伤，并且在严重的情况下发展到需要肝脏移植。A1AT的聚合物也存在于其它组织中，包括血液、肺和皮肤。聚合物已显示为促炎的，并且可能有助于发现它们的组织中的病理学，特别是肺和皮肤。目前对α-1-抗胰蛋白酶缺陷相关病症的治疗限于使用来源于人血浆的M-AT(野生型α1抗胰蛋白酶蛋白)的蛋白替代疗法，通常每周给药一次。虽然这种疗法对包括肺气肿在内的肺病有效，但它对肝细胞ER中聚合Z-AT的累积所引起的肝病没有作用。对于10-15％的Z-AT累及的肝病(包括纤维化、肝硬化和肝细胞癌)纯合子，肝移植是唯一可用的治疗选择。此外，聚合Z-AT在肺上皮中的积累对嗜中性粒细胞具有化学引诱物作用，这可能导致结缔肺组织的进一步破坏。因此，需要治疗与α-1-抗胰蛋白酶缺陷以及α-1-抗胰蛋白酶毒性积累相关的疾病状况的治疗剂和方法。本专利技术人已经鉴定了能够调节α1抗胰蛋白酶、特别是突变Z-AT形式的化合物，防止其在肝脏中聚合，从而潜在地可用于治疗与α1抗胰蛋白酶、更特别是与α1抗胰蛋白酶的突变形式、特别是Z-AT相关的疾病，包括肝脏疾病。本专利技术人特别鉴定了能够以防止蛋白质聚合的方式结合α1-抗胰蛋白酶并由此产生有益治疗效果的化合物。虽然之前已经结晶了α1-抗胰蛋白酶蛋白并研究了它们的三维结构，但专利技术人鉴定的化合物的结合位点先前尚未鉴定。如本文更详细讨论的，它是通过蛋白质和本专利技术化合物之间的相互作用形成的隐蔽结合位点，其特定位置和结构导致对蛋白质聚合的有益抑制。此外，本专利技术人已经鉴定了有助于产生相关隐蔽结合位点和其中化合物结合的特定结构基序。因此，本专利技术解决了长期以来对提供能够治疗由α1-抗胰蛋白酶聚合介导的疾病或病症的化合物的需求。专利技术概述在第一个方面，本专利技术提供了一种物质，其用于治疗由α1-抗胰蛋白酶聚合介导的疾病或病症的方法中，其中所述物质是：(a)能够抑制α1-抗胰蛋白酶聚合的化合物；或(b)其药学上可接受的溶剂化物、复合物、互变异构体、同位素标记的衍生物或前药。优选地，所述疾病或病症由Z-α1-抗胰蛋白酶聚合介导，并且所述化合物能够抑制Z-α1-抗胰蛋白酶聚合。该物质通常是小分子化合物，例如。一种分子量为1000道尔顿或更小的化合物。优选地，所述化合物能够通过诱导在α1-抗胰蛋白酶蛋白结构内形成隐蔽结合位点而结合α1-抗胰蛋白酶，所述α1-抗胰蛋白酶包含SEQIDNO:1的序列。例如，该结合位点可以位于所述α1-抗胰蛋白酶的β-折叠-A和β-折叠-B之间，其中：所述β-折叠-A包含对应于SEQIDNO:1的残基140-144、111-121、181-191、330-340和292-299的氨基酸；所述β折叠-B包含对应于SEQIDNO:1的残基228-231、236-244、248-256、369-376、381-389和49-53的氨基酸。更优选地，所述结合位点位于对应于下列各项的氨基酸链之间：(a)SEQIDNO:1的残基191-194；(b)SEQIDNO:1的残基288-293；(c)SEQIDNO:1的残基371-374；(d)SEQIDNO:1的残基249-253；和(e)SEQIDNO:1的残基240-243；以及任选地(f)SEQIDNO:1的残基338-341。所述结合位点可包含SEQIDNO:1的W194、Y244、L291、P289、F252、K290、I293、L338、I340、F372和M374中的一个或多个。优选地，所述化合物对M-α1-抗胰蛋白酶的KD小于约250nM，所述M-α1-抗胰蛋白酶包含SEQIDNO:2的序列。优选地，所述化合物对Z-α1-抗胰蛋白酶的KD小于约25nM，所述Z-α1-抗胰蛋白酶包含SEQIDNO:3的序列。优选地，所述化合物对Z-α1-抗胰蛋白酶的KD至少比所述化合物对M-α1-抗胰蛋白酶的KD低十倍，所述M-α1-抗胰蛋白酶包含SEQIDNO:2的序列，所述Z-α1-抗胰蛋白酶包含SEQIDNO:3的序列。所述化合物可以包含式(IA)的四价结构部分其中所述化合物能够通过在以下之间形成氢键而结合包含SEQIDNO:1的序列的α1-抗胰蛋白酶：(i)羟基I和SEQIDNO:1的L291羟基I和SEQIDNO:1的L291；(ii)NH基II和SEQIDNO:1的P289；和(iii)羰基III和SEQIDNO:1的Y244，例如，所述化合物可以包含式(IB)的二价结构部分其中：所述化合物能够通过在以下之间形成氢键而结合包含SEQIDNO:1的序列的α1-抗胰蛋白酶：(i)羟基I和SEQIDNO:1的L291羟基I和SEQIDNO:1的L291；(ii)NH基II和SEQIDNO:1的P289；和(iii)羰基III和SEQIDNO:1的Y244；R4选自氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基和C1-4烷氧基；且R5选自氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基和C1-4烷氧基。任选地R5是氢。任选地R4是C2-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或C1-3烷氧基。任选地R4是正丙基。更具体地，所述化合物可包含式(IC)的单价结构部分其中：所述化合物能够通过在以下之间形成氢键而结合包含SEQIDNO:1的序列的α1-抗胰蛋白酶：(i)羟基I和SEQIDNO:1的L291；(ii)NH基II和SEQIDNO:1的P289；和(iii)羰基III和SEQIDNO:1的Y244；R4和R5如上文所定义；且R6是取代或未取代的芳基或杂芳基，能够与SEQIDNO:1的W194的侧链堆叠(stacking)。任选地，R6是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗由α

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180622 GB 1810290.5;20190513 GB 1906708.11.用于治疗由α1-抗胰蛋白酶聚合介导的疾病或病症的方法的物质，其中所述物质是:(a)能够抑制α1-抗胰蛋白酶聚合的化合物；或(b)其药学上可接受的溶剂化物、复合物、互变异构体、同位素标记的衍生物或前药。


2.权利要求2使用的物质，其中所述疾病或病症由Z-α1-抗胰蛋白酶聚合介导，且所述化合物能够抑制Z-α1-抗胰蛋白酶聚合。


3.权利要求1或2使用的物质，其中所述化合物是小分子化合物。


4.权利要求3使用的物质，其中所述化合物具有1000道尔顿或更小的分子量。


5.前述权利要求中任一项使用的物质，其中所述化合物能够通过诱导α1-抗胰蛋白酶蛋白结构内隐蔽结合位点的形成而结合α1-抗胰蛋白酶，所述α1-抗胰蛋白酶包含SEQIDNO:1的序列。


6.权利要求5使用的物质，其中所述结合位点位于所述α1-抗胰蛋白酶的β-折叠-A和β-折叠-B之间，其中:
-所述β-折叠-A包含对应于SEQIDNO:1的残基140-144、111-121、181-191、330-340和292-299的氨基酸；且
-所述β-折叠-B包含对应于SEQIDNO:1的残基228-231、236-244、248-256、369-376、381-389和49-53的氨基酸。


7.权利要求5或6使用的物质，其中所述结合位点位于对应于以下各项的氨基酸链之间:(a)SEQIDNO:1的残基191-194；(b)SEQIDNO:1的残基288-293；(c)SEQIDNO:1的残基371-374；(d)SEQIDNO:1的残基249-253；和(e)SEQIDNO:1的残基240-243；以及任选地(f)SEQIDNO:1的残基338-341。


8.权利要求5至7中任一项使用的物质，其中所述结合位点包含SEQIDNO:1的W194、Y244、L291、P289、F252、K290、I293、L338、I340、F372和M374中的一个或多个。


9.权利要求5至8中任一项使用的物质，其中所述化合物对M-α1-抗胰蛋白酶的KD小于约250nM，所述M-α1-抗胰蛋白酶包含SEQIDNO:2的序列。


10.权利要求5至9中任一项使用的物质，其中所述化合物对Z-α1-抗胰蛋白酶的KD小于约25nM，所述Z-α1-抗胰蛋白酶包含SEQIDNO:3的序列。


11.权利要求5至10中任一项使用的物质，其中所述化合物对Z-α1-抗胰蛋白酶的KD比所述化合物对M-α1-抗胰蛋白酶的KD低至少十倍，所述M-α1-抗胰蛋白酶包含SEQIDNO:2的序列，且所述Z-α1-抗胰蛋白酶包含SEQIDNO:3的序列。


12.前述权利要求中任一项使用的物质，其中所述化合物包含式(IA)的四价结构部分



其中所述化合物能够通过在以下之间形成氢键而结合包含SEQIDNO:1的序列的α1-抗胰蛋白酶：(i)羟基I和SEQIDNO:1的L291；(ii)NH基II和SEQIDNO:1的P289；和(iii)羰基III和SEQIDNO:1的Y244。


13.前述权利要求中任一项使用的物质，其中所述化合物包含式(IB)的二价结构部分



其中:
-所述化合物能够通过在以下之间形成氢键而结合包含SEQIDNO:1的序列的α1-抗胰蛋白酶：(i)羟基I和SEQIDNO:1的L291；(ii)NH基II和SEQIDNO:1的P289；和(iii)羰基III和SEQIDNO:1的Y244；
-R4选自氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基和C1-4烷氧基；且
-R5选自氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基和C1-4烷氧基。


14.权利要求13使用的物质，其中R5是氢。


15.权利要求13或14使用的物质，其中R4是C2-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或C1-3烷氧基。


16.权利要求13至15中任一项的使用的物质，其中R4是正丙基。


17.前述权利要求中任一项使用的物质，其中所述化合物包含式(IC)的单价结构部分



其中:
-所述化合物能够通过在以下之间形成氢键而结合包含SEQID...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·史密斯，A·德尼，N·多迪克，J·利德尔，D·洛马斯，
申请(专利权)人：UCL商业有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB