一种芬苯达唑的合成方法技术

一种芬苯达唑的合成方法，属于驱虫剂技术领域，具体步骤为：使用5‑氯‑2‑硝基苯胺和苯硫酚钠水溶液在正丙醇与水的混合溶液中经过缩合反应得到5‑苯硫基‑2‑硝基苯胺；5‑苯硫基‑2‑硝基苯胺通过雷尼镍催化在高压釜中发生还原反应生成4‑苯硫基邻苯二胺；4‑苯硫基邻苯二胺与N‑(三氯甲基)氨基甲酸甲酯混合后经过环合反应得到芬苯达唑；该合成方法的好处有：条件温和，操作简便，可以避免环合过程中氯化铵的生成，三废成本低；避免了胺盐的产生，大大降低了三废处理的成本；芬苯达唑的收率能达到84.27‑89.99%，芬苯达唑的纯度能达到96.39‑99.71%。

【技术实现步骤摘要】
一种芬苯达唑的合成方法
本专利技术涉及驱虫剂
，特别涉及一种芬苯达唑的合成方法。
技术介绍
芬苯达唑属于苯并咪唑类药物，是一种低毒、高效、广谱的驱虫药，除了可以驱杀动物胃肠道的钩虫、蛔虫、鞭虫、部分绦虫和圆线虫等寄生虫，还有极强的杀虫卵作用，具有药效持久，安全低毒，适口性好等优点。专利US3954791公开了一种制备苯并咪唑化合物的合成方法，该方法首先由5-氯-2-硝基苯胺与苯硫酚在DMF中回流制备5-苯硫基-2-硝基苯胺，再用氯化锡将其还原为4-苯硫基邻苯二胺，最后与S-甲基异硫脲甲酸甲酯环合得到苯并咪唑，该方法需要使用DMF作溶剂，对设备及回收成本要求都很高；还原时使用的氯化锡具有腐蚀性，对湿气敏感，与空气中的氧气或者氧化剂混合会有爆炸的风险，在实际使用中有较多的困难，而且环合时使用甲基乙硫脲甲酸甲酯做环合剂，生产成本较高。印度专利IN2014MU02203A在原有工艺的基础上做了改进，专利中在缩合反应时用甲苯和四丁基溴化铵代替了DMF的使用，还原使用氯化铁加水合肼体系，环合时用氰氨基甲酸甲酯代替S-甲基异硫脲甲酸甲酯。这种方法需要使用四丁基溴化铵增加了成本，氯化铁还原产生的三废污染环境，且水合肼工艺合成成本较高，使用氰氨基甲酸甲酯做环合剂虽然能降低成本，但是会产生氯化铵，与三废中的钠盐混合后难以分离。目前，主流的环合剂仍然为S/O-甲基异硫脲甲酸甲酯和氰氨基甲酸甲酯，但是这两者中前者的生产成本较高，后者在环合过程会产生胺盐，导致三废中的钠盐与胺盐难以分离，增加了三废成本。<br>
技术实现思路
本专利技术针对以上不足，提供一种制备芬苯达唑的方法，达到条件温和，操作简便，与现有技术相比可以避免环合过程中氯化铵的生成，大大降低三废成本，适合工业生产的目的。为解决以上技术问题，本专利技术采取的技术方案如下：一种芬苯达唑的合成方法，包括缩合反应、还原反应、环合反应；所述缩合反应，将5-氯-2-硝基苯胺和苯硫酚钠经过缩合反应得到5-苯硫基-2-硝基苯胺；所述还原反应，将5-苯硫基-2-硝基苯胺经过还原反应生成4-苯硫基邻苯二胺；所述环合反应，4-苯硫基邻苯二胺与N-(三氯甲基)氨基甲酸甲酯混合后经过环合反应制得芬苯达唑。所述环合反应，将4-苯硫基邻苯二胺和丙酮混合并升温40-60℃后滴加N-(三氯甲基)氨基甲酸甲酯，滴加完成后在50-70℃下保温2-3h后过滤，用丙酮冲洗后制得芬苯达唑。N-(三氯甲基)氨基甲酸甲酯的滴加时间为28-32min。其中，4-苯硫基邻苯二胺与N-(三氯甲基)氨基甲酸甲酯的摩尔比为1:1.1-1.3。所述缩合反应，先将5-氯-2-硝基苯胺、正丙醇、氢氧化钠、苯硫酚钠水溶液混合后，在氮气气氛中搅拌均匀升温到80-88℃，保温4.8-5.2h后降温，过滤，烘干，得到5-苯硫基-2-硝基苯胺。其中，正丙醇和5-氯-2-硝基苯胺的质量比为2.8-3.2:1。所述苯硫酚钠水溶液的质量分数为18%-22%。其中，5-氯-2-硝基苯胺与苯硫酚钠的摩尔比为1:1.1-1.2。所述还原反应中使用雷尼镍作催化剂。所述雷尼镍与5-苯硫基-2-硝基苯胺的质量比为1:95-105。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：（1）本专利技术的芬苯达唑的合成方法，以5-氯-2-硝基苯胺为原料，经缩合反应、还原反应、环合反应制备出产物芬苯达唑，条件温和，操作简便，与现有技术相比可以避免环合过程中氯化铵的生成，三废成本低，适合工业生产，且该环合剂同样适用于其他苯并咪唑类环合；（2）本专利技术的芬苯达唑的合成方法，使用5-氯-2-硝基苯胺与质量分数为20%的苯硫酚钠水溶液在正丙醇中氮气保护下反应得到的5-苯硫基-2-硝基苯胺的收率更高，且纯度能达到100%，减少了因少量联二硫醚残留导致的最终产品质量下降，还原时使用更加清洁的催化加氢工艺；（3）本专利技术的芬苯达唑的合成方法，在环合时使用N-（三氯甲基）氨基甲酸甲酯作环合剂，避免了胺盐的产生，大大降低了三废处理的成本；（4）本专利技术的芬苯达唑的合成方法，芬苯达唑的收率能达到84.27-89.99%，芬苯达唑的纯度能达到96.39-99.71%。附图说明图1为芬苯达唑的合成方法的反应式。具体实施方式为了对本专利技术的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本专利技术的具体实施方式。实施例1制备中间体5-苯硫基-2-硝基苯胺在1000ml四口瓶中加入5-氯-2-硝基苯胺172.57g、正丙醇517.71g、氢氧化钠8.00g、苯硫酚钠水溶液858.00g，搅拌均匀，然后升温到88℃（回流温度），保温5h后开始边搅拌边降温至0℃，冷却析出后过滤，将滤饼放入烘箱中60℃烘干5h至恒重得到5-苯硫基-2-硝基苯胺218.64g，收率86.14%,纯度97.03%。所述苯硫酚钠水溶液的质量分数为20%。实施例2制备中间体5-苯硫基-2-硝基苯胺在1000ml四口瓶中加入5-氯-2-硝基苯胺172.67g、正丙醇517.71g、氢氧化钠8.00g、苯硫酚钠水溶液858.00g，用氮气置换体系三次后搅拌均匀升温到88℃，保温5h后开始边搅拌边降温至0℃，冷却析出后过滤，将滤饼放入烘箱中60℃烘干5h至恒重得到5-苯硫基-2-硝基苯胺243.50g，收率98.87%,纯度100%。所述苯硫酚钠水溶液的质量分数为20%。由实施例1、2可知，当反应时不对体系进行氮气保护，会导致5-苯硫基-2-硝基苯胺的收率明显降低，原因是苯硫酚钠在空气中和水中容易变质，导致5-氯-2-硝基苯胺不能转化完全，且产物含有大量的苯硫酚钠自身缩合产生的二苯基硫醚，所以在反应要在氮气保护的条件下进行。实施例3制备中间体5-苯硫基-2-硝基苯胺在1000ml四口瓶中加入5-氯-2-硝基苯胺172.67g、正丙醇517.71g、氢氧化钠8.00g、苯硫酚钠水溶液792.00g，用氮气置换体系三次后搅拌均匀升温到88℃，保温5h，冷却析出后过滤，将滤饼放入烘箱中60℃烘干5h至恒重得到5-苯硫基-2-硝基苯胺242.81g，收率98.59%,纯度100%。所述苯硫酚钠水溶液的质量分数为20%。实施例4制备中间体5-苯硫基-2-硝基苯胺在1000ml四口瓶中加入5-氯-2-硝基苯胺172.67g、正丙醇517.71g、氢氧化钠8.00g、苯硫酚钠水溶液726.00g，用氮气置换体系三次后搅拌均匀升温到88℃，保温5h，冷却析出后过滤，将滤饼放入烘箱中60℃烘干5h至恒重得到5-苯硫基-2-硝基苯胺235.59g，收率95.66%,纯度100%。所述苯硫酚钠水溶液的质量分数为20%。实施例5制备中间体5-苯硫基-2-硝基苯胺在1000ml四口瓶中加入5-氯-2-硝基苯胺172.57g、正丙醇517.71g、氢氧化钠8.00g、苯硫酚钠水溶液693.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种芬苯达唑的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括缩合反应、还原反应、环合反应；/n所述缩合反应，将5-氯-2-硝基苯胺和苯硫酚钠经过缩合反应得到5-苯硫基-2-硝基苯胺；/n所述还原反应，将5-苯硫基-2-硝基苯胺经过还原反应生成4-苯硫基邻苯二胺；/n所述环合反应，4-苯硫基邻苯二胺与N-(三氯甲基)氨基甲酸甲酯混合后经过环合反应制得芬苯达唑。/n

【技术特征摘要】
1.一种芬苯达唑的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括缩合反应、还原反应、环合反应；
所述缩合反应，将5-氯-2-硝基苯胺和苯硫酚钠经过缩合反应得到5-苯硫基-2-硝基苯胺；
所述还原反应，将5-苯硫基-2-硝基苯胺经过还原反应生成4-苯硫基邻苯二胺；
所述环合反应，4-苯硫基邻苯二胺与N-(三氯甲基)氨基甲酸甲酯混合后经过环合反应制得芬苯达唑。


2.根据权利要求1所述的芬苯达唑的合成方法，其特征在于，所述环合反应，将4-苯硫基邻苯二胺和丙酮混合并升温至40-60℃后滴加N-(三氯甲基)氨基甲酸甲酯，滴加完成后在50-70℃下保温2-3h后过滤，用丙酮冲洗后制得芬苯达唑。


3.根据权利要求2所述的芬苯达唑的合成方法，其特征在于，N-(三氯甲基)氨基甲酸甲酯的滴加时间为28-32min。


4.根据权利要求2所述的芬苯达唑的合成方法，其特征在于，4-苯硫基邻苯二胺与N-(三氯甲基)氨基甲酸甲酯的摩尔比为1:1.1-1.3。
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【专利技术属性】
技术研发人员：李琦斌，于童，程贺，肖兵，陈士刚，
申请(专利权)人：山东国邦药业有限公司，国邦医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37