一种甲硫酸新斯的明组合物及其制备方法技术

本申请公开了一种甲硫酸新斯的明组合物及其制备方法，包含：有效量的甲硫酸新斯的明；螯合剂；pH调节剂；以及水。本申请组合物简单，用量少，降低了生产成本，减小了微生物及细菌内毒素污染的生产风险，并显著提高了甲硫酸新斯的明组合物的耐高温性能，本申请组合物经高温灭菌后杂质A的量可减少一半。

【技术实现步骤摘要】
一种甲硫酸新斯的明组合物及其制备方法
本申请涉及药物化学领域，具体涉及一种甲硫酸新斯的明组合物及其制备方法。
技术介绍
甲硫酸新斯的明化学名为N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵甲基硫酸盐，是一种常用异逆性抗胆碱酯酶药，常用于内科、妇科及五官科的各种弛缓麻痹、肌肉和神经官能症等。主要剂型为片剂或注射剂，在荷兰、比利时、美国、日本、英国、奥地利、德国、法国、葡萄牙等多个国家均有上市。其中在美国和日本上市的注射剂型处方中以醋酸钠/醋酸缓冲对、枸橼酸/枸橼酸钠缓冲对作为平衡pH的辅料，pH控制范围为5.0～6.5，美国处方中甚至还加入了苯酚这类抑菌剂。而欧洲国家如德国、法国、英国等国家的甲硫酸新斯的明注射液中多取消了缓冲对辅料的使用，加入了氯化钠作为等渗剂替代。但pH缓冲对、氯化钠等辅料的加入均增加了甲硫酸新斯的明作为注射剂型的细菌内毒素风险，辅料来源的热原更不易控，并不是最为安全和稳定的制剂处方。申请号CN201910957301.6中也指出，甲硫酸新斯的明组合物容易因热不稳定而给生产、贮存带来一定的安全性隐患，主要降解杂质为3-羟基三甲苯胺甲硫酸盐，3-羟基三甲苯胺甲硫酸盐即指本专利技术所述杂质A。但在目前已上市的甲硫酸新斯的明组合物中，均产生了大于0.2％的杂质A。这对产品的储存或长途运输较为不利。本申请专利技术人发现，甲硫酸新斯的明结构中含有酯基，在酸、碱、高温等条件下可能发生水解，生成杂质A和羧酸杂质；另外根据H.PorstandL.Kny等人的文献报道，新斯的明在高温水溶液中，会发生去甲基化反应，可能降解生成杂质B、杂质C等杂质。其中杂质A、杂质B、杂质C已在各国药典中公开，其结构式如下：由于甲硫酸新斯的明的热不稳定的性质，在目前已上市的甲硫酸新斯的明组合物中，经过终端灭菌过程后，均会产生大于0.1％的杂质A。在专利申请号CN201910957301.6中，专利技术了一种冻干粉针剂的无菌生产工艺，可使得产品免于经过高温终端灭菌过程从而控制杂质A的产生，但在无菌生产工艺能否达到设定的无菌保证水平，与整个生产过程的控制密切相关，需要严格进行生产环境和生产过程的控制，具有更高的生产成本和微生物污染风险。上述
技术介绍
是为了便于理解本申请，并非是本申请之前已向普通公众公开的公知技术。
技术实现思路
基于上述问题，一方面，本申请提供一种甲硫酸新斯的明组合物，能克服现有技术的缺陷，简化处方组成，并可以使得产品可以经受高温条件的终端灭菌并控制杂质A的产生。一种甲硫酸新斯的明组合物，该甲硫酸新斯的明组合物为混合溶液，包含：有效量的甲硫酸新斯的明；螯合剂；pH调节剂；以及水。可选地，所述甲硫酸新斯的明组合物中，以甲硫酸新斯的明组合物1ml计，有效量的甲硫酸新斯的明的量为0.5～2.5mg。可选地，所述甲硫酸新斯的明组合物中，以甲硫酸新斯的明组合物1ml计，螯合剂的量为0.01～1mg。可选地，所述螯合剂为金属离子螯合剂或依地酸。可选地，所述金属离子螯合剂依地酸盐或次氨基三乙酸二钠。可选地，依地酸盐为依地酸二钠盐、依地酸钙钠、依地酸四钠盐或次氨基三乙酸二钠。可选地，所述pH调节剂为稀硫酸。可选地，所述甲硫酸新斯的明组合物pH为2.5～3.5。可选地，所述甲硫酸新斯的明组合物pH为2.8～3.2。一方面，本申请还提供一种甲硫酸新斯的明组合物的制备方法。技术方案是：一种甲硫酸新斯的明组合物的制备方法，包括以下步骤：取水50％～95％，％为体积百分比，加入螯合剂、甲硫酸新斯的明使其溶解；加入pH调节剂、水至100％，使溶液pH为2.5～3.5，过滤得滤液；将滤液灌封后进行灭菌，得到甲硫酸新斯的明制剂组合物。可选地，所述灭菌为湿热灭菌。可选地，所述灭菌温度121℃，灭菌时间为8～15min。本申请的原理及有益效果在于：本申请专利技术人发现：盐酸虽然可以调节溶液pH，但盐酸生产成本略高于硫酸，且每摩尔硫酸分子中含有2mol氢离子(H+)，而盐酸分子中仅有1mol，对于同等目标pH的调节，使用量上可以减半，可进一步降低pH调节剂使用成本。甲硫酸新斯的明降解生成杂质A的反应途径中，金属容器迁移出的Cu2+、Zn2+等二价金属离子对水解反应具有催化作用，本专利技术通过加入所述量的金属离子螯合剂将金属离子络合后，可减慢水解反应的催化作用。本申请专利技术人还发现：已上市制剂中，pH控制范围均为5.0～6.5，由于杂质A降解途径为水解反应，水解反应极其依赖于pH环境。当pH在2.5～3.5范围时，可以有效减缓水解反应，使药液具有更好的稳定性效果。进一步地，pH控制在2.8～3.2，更进一步地，pH控制为3.0，药液处于更加稳定的状态。本申请在欧、美、日等国家注射液的处方基础上，取消了pH缓冲剂、等渗剂、抑菌剂等辅料的累赘使用，简化为仅含金属离子螯合剂和无毒害的无机盐类pH调节剂，且用量较小，一定程度上降低了制剂中辅料来源的热原物质，提高了用药安全性。本申请将甲硫酸新斯的明组合物进行了简化，减小了热原风险，提高了用药安全性，降低了处方成本，并使得该组合物的耐高温性能得到了显著提升，降低了药物的杂质水平，并通过非临床安全性实验，肯定了本专利技术组合物注射途径的安全性。本申请的甲硫酸新斯的明组合物，在本申请的制备工艺下，其能克服现有技术的缺陷，简化处方组成，并可以使得产品可以经受高温条件的终端灭菌并控制杂质A的产生，具体为产品在液态状态下可以经受高温条件的终端灭菌并控制杂质A的产生，使得灭菌后产品杂质A含量减半。具体实施方式下面将对本申请作进一步说明。本申请提供的实施例仅为进一步解释本申请，不应解释为对本申请的任何限制。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如果未特别说明，本申请所用材料和操作方法是本领域公知的。实施例1：本实施例中，涉及的物质组成配方如下表1。表1取注射用水85％(v/v)，加入依地酸钙钠、甲硫酸新斯的明使其溶解；加入稀硫酸调节pH，最终加注射用水至100％(v/v)，使得溶液pH为3.0，过滤得滤液；将滤液灌封后进行121℃湿热灭菌12min，得到甲硫酸新斯的明制剂组合物。实施例2：本实施例中，涉及的物质组成配方如下表下表2。表2取注射用水85％(v/v)，加入依地酸二钠、甲硫酸新斯的明使其溶解；加入稀硫酸调节pH，最终加注射用水至100％(v/v)，使得溶液pH为3.0，过滤得滤液；将滤液灌封后进行121℃湿热灭菌12min，得到甲硫酸新斯的明制剂组合物。实施例3：本实施例中，涉及的物质组成配方如下表下表3。表3取注射用水85％(v/v)，加入依地酸、甲硫酸新斯的明使其溶解；加入稀硫酸调节pH，最终加注射用水至100％(v/v)，使得溶液pH为3.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甲硫酸新斯的明组合物，该甲硫酸新斯的明组合物为混合溶液，包含：/n有效量的甲硫酸新斯的明；/n螯合剂；/npH调节剂；以及/n水。/n

【技术特征摘要】
1.一种甲硫酸新斯的明组合物，该甲硫酸新斯的明组合物为混合溶液，包含：
有效量的甲硫酸新斯的明；
螯合剂；
pH调节剂；以及
水。


2.根据权利要求1所述的甲硫酸新斯的明组合物，其特征在于,所述甲硫酸新斯的明组合物中，以甲硫酸新斯的明组合物1ml计，有效量的甲硫酸新斯的明的量为0.5～2.5mg。


3.根据权利要求1-2任一所述的甲硫酸新斯的明组合物，其特征在于,所述甲硫酸新斯的明组合物中，以甲硫酸新斯的明组合物1ml计，螯合剂的量为0.01～1mg。


4.根据权利要求1-3任一所述的甲硫酸新斯的明组合物，其特征在于，所述螯合剂为金属离子螯合剂或依地酸。


5.根据权利要求4所述的甲硫酸新斯的明组合物，其特征在于，所述金属离子螯合剂依地酸盐或次氨基三乙酸二钠；可选地，依地酸盐为依地酸二钠盐、依地酸钙钠、依地酸四钠盐。

【专利技术属性】
技术研发人员：王旭，蒲洪，黄汉伟，刘晓琳，
申请(专利权)人：成都欣捷高新技术开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51