一种利奈唑胺葡萄糖注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种利奈唑胺葡萄糖注射液及其制备方法。该制备方法包括如下步骤：在氮气保护下，将稳定剂、枸橼酸、枸橼酸钠和葡萄糖于注射用水中室温搅拌溶解后调节pH为6.5‑7.0，得辅料溶液；将金属离子络合剂和泊洛沙姆于注射用水中室温搅拌溶解后，加入利奈唑胺室温搅拌溶解；得利奈唑胺溶液；将辅料溶液与利奈唑胺溶液混合均匀，过滤，调节pH为5.5‑6.0，灌装，灭菌，即得。本发明专利技术提供的利奈唑胺葡萄糖注射液的制备方法，通过调整辅料及利奈唑胺的加料顺序，使得利奈唑胺在室温下可溶于注射用水，有效降低制备过程中利奈唑胺降解杂质的产生；结合最终调节体系pH为5.5‑6.0，可增加利奈唑胺葡萄糖注射液的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种利奈唑胺葡萄糖注射液及其制备方法
本专利技术涉及制药领域，具体涉及一种利奈唑胺葡萄糖注射液及其制备方法。
技术介绍
利奈唑胺(Linezolid)是一种人工合成的新型噁唑烷酮类抗生素，属于细菌蛋白质合成抑制剂，可用于治疗由需氧的革兰氏阳性菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。利奈唑胺的给药方式主要有口服和注射两种，目前相关产品有利奈唑胺片和利奈唑胺注射液等。利奈唑胺注射液为无色至淡褐色的澄清液体，由于利奈唑胺水溶性差，现有的利奈唑胺注射液在制备过程中都是将主药利奈唑胺加入注射用水中，然后于50-90℃下加热才能使其溶解。但是由于利奈唑胺中噁唑烷酮的结构中存在内酰胺结构，并且利奈唑胺的侧链为酰胺结构，致使其化学稳定性较差，对光、酸、碱、热等条件敏感，现有的加热溶解利奈唑胺的方法制得的利奈唑胺注射液中的杂质含量偏高。利奈唑胺注射液中的杂质不仅影响了药物的纯度，也可能会降低药物的疗效，甚至可能对人体健康产生危害或产生其他副作用，因此，为了保证病人用药安全、有效和质量可控，必须对其进行严格的控制。
技术实现思路
针对上述技术问题，本专利技术提供一种利奈唑胺葡萄糖注射液及其制备方法。为达到上述专利技术目的，本专利技术实施例采用了如下技术方案：一种利奈唑胺葡萄糖注射液的制备方法，包括如下步骤：在氮气保护下，将稳定剂、枸橼酸、枸橼酸钠和葡萄糖于注射用水中室温搅拌溶解后，调节pH为6.5-7.0，得辅料溶液；将金属离子络合剂和泊洛沙姆于注射用水中室温搅拌溶解后，加入利奈唑胺室温搅拌溶解，得利奈唑胺溶液；将辅料溶液与利奈唑胺溶液混合均匀，过滤，调节pH为5.5-6.0，灌装，灭菌，即得。相对于现有技术，本专利技术提供的制备方法具有如下优势：专利技术人经研究发现，通过调整主药利奈唑胺与其他辅料的加入及混合顺序，可显著抑制制备过程中利奈唑胺降解杂质的产生，提高制备过程中利奈唑胺的稳定性；具体地，将金属离子络合剂和泊洛沙姆于注射用水中室温搅拌溶解后，再加入利奈唑胺，金属离子络合剂、泊洛沙姆和利奈唑胺之间相互作用，可促进利奈唑胺室温下在注射用水中溶解，降低甚至避免溶液的配置过程利奈唑胺降解杂质的产生。通过将特定的稳定剂、枸橼酸、枸橼酸钠和葡萄糖先溶于注射用水中，并调节体系pH值为6.5-7.0，得到接近中性的辅料溶液，然后再与利奈唑胺溶液混合，可防止各辅料一起或依次加入利奈唑胺溶液中时，辅料溶解缓慢，含利奈唑胺的体系pH浮动大、不稳定及各组分之间相互影响，导致利奈唑胺降解杂质增多。本专利技术提供的利奈唑胺葡萄糖注射液的制备方法，通过调整各辅料及主药利奈唑胺的混合顺序，使得利奈唑胺在室温下即可溶于注射用水，整个制备过程中有效降低利奈唑胺降解杂质的产生；结合最终调节体系pH为5.5-6.0，可增加利奈唑胺葡萄糖注射液的稳定性。具体地，可选地，所述过滤步骤采用三级过滤，三级过滤的孔径依次为3-5μm、0.45-0.6μm、0.1-0.2μm。通过采用特定孔径的三级过滤，可对溶液进行除菌脱色，同时滤掉溶液中的杂质与小分子重金属，结合特定的主药利奈唑胺与其他辅料的加入及混合顺序，可进一步降低制备过程中利奈唑胺降解杂质的产生，提高除菌的效率的同时能够降低灭菌步骤的温度和时间，进而降低在灭菌步骤中葡萄糖分解产生5-羟甲基糠醛、以及利奈唑胺降解的概率，进而降低利奈唑胺葡萄糖注射液中杂质含量。此外，通过采用特定的三级过滤结合灭菌步骤，可省略活性炭的使用，有效避免了活性炭中杂质的引入，及活性炭对利奈唑胺的吸附导致利奈唑胺原料的利用率低，甚至活性炭中的元素杂质如Fe3+等与灭菌时葡萄糖形成的葡萄糖酸结合成盐而析出，导致部分产品在储存过程中会呈现混浊或沉淀的现象。可选地，所述三级过滤所用过滤器的材质依次为高纯钛粉、聚丙烯、聚醚砜。可选地，各级过滤前后的压差≤0.2MPa。通过进一步限定各级过滤器的材质以及过滤器前后压差，可进一步提高过滤除菌效果，同时降低利奈唑胺葡萄糖注射液中的杂质含量及储存稳定性。可选地，所述灭菌的温度为100-115℃，时间为6-10min。可选地，所述灭菌步骤中升温、降温的速率为4-5℃/min。通过进一步限定灭菌过程中升温及降温的速率，可降低灭菌过程中葡萄糖分解产生5-羟甲基糠醛、以及利奈唑胺降解的概率。可选地，所述辅料溶液中的注射用水与利奈唑胺溶液中注射用水的体积比为(0.1-0.2)：(0.3-0.4)。当辅料溶液中的注射用水与利奈唑胺溶液中注射用水的体积比大于上述比例时，利奈唑胺在注射用水中室温溶解的速度较慢，而且最终制得的利奈唑胺葡萄糖注射液中利奈唑胺的含量偏低。可选地，所述金属离子络合剂为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐和乙二胺四乙酸四钠中的至少一种；所述稳定剂为甘氨酸、精氨酸和赖氨酸中的至少一种；采用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH。本专利技术还提供了上述的利奈唑胺葡萄糖注射液的制备方法制得的利奈唑胺葡萄糖注射液。可选地，每100mL利奈唑胺葡萄糖注射液中包含如下原料：利奈唑胺0.2g，葡萄糖4.6g，枸橼酸0.164g，枸橼酸钠0.085g，金属离子络合剂0.004-0.007g，稳定剂0.023-0.045g和泊洛沙姆0.03-0.05g。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实施例1本实施例提供一种利奈唑胺葡萄糖注射液，其制备方法如下：在氮气保护下，将0.38kg甘氨酸、1.64kg枸橼酸、0.85kg枸橼酸钠、46kg葡萄糖于200L注射用水中室温搅拌溶解后，用10wt％氢氧化钠调节pH为6.8，得辅料溶液；将0.04kg乙二胺四乙酸四钠、0.5kg泊洛沙姆于800L注射用水中室温搅拌溶解后，然后加入2kg利奈唑胺室温搅拌溶解，得利奈唑胺溶液；将辅料溶液与利奈唑胺溶液混合均匀，依次经5μm钛棒过滤器、0.45μm聚丙烯过滤器、0.1μm聚醚砜过滤器过滤，过滤过程中控制各级过滤前后的压差≤0.2MPa；用10wt％盐酸调节滤液pH为5.6，灌装，以4℃/min的速率升温至100℃灭菌10min后，以4℃/min的速率降至室温，即得。上述利奈唑胺葡萄糖注射液为无色澄清液体，pH为5.7，依照2015版中国药典中无菌检测项下的薄膜过滤法进行检试，结果符合规定。依照2015版中国药典中细菌内毒素项下的凝胶法检测，细菌内毒素符合规定。实施例2本实施例提供一种利奈唑胺葡萄糖注射液，其制备方法如下：在氮气保护下，将0.45kg精氨酸、1.64kg枸橼酸、0.85kg枸橼酸钠、46kg葡萄糖于400L注射本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利奈唑胺葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n在氮气保护下，将稳定剂、枸橼酸、枸橼酸钠和葡萄糖于注射用水中室温搅拌溶解后，调节pH为6.5-7.0，得辅料溶液；/n将金属离子络合剂和泊洛沙姆于注射用水中室温搅拌溶解后，加入利奈唑胺室温搅拌溶解，得利奈唑胺溶液；/n将辅料溶液与利奈唑胺溶液混合均匀，过滤，调节pH为5.5-6.0，灌装，灭菌，即得利奈唑胺葡萄糖注射液。/n

【技术特征摘要】
1.一种利奈唑胺葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在氮气保护下，将稳定剂、枸橼酸、枸橼酸钠和葡萄糖于注射用水中室温搅拌溶解后，调节pH为6.5-7.0，得辅料溶液；
将金属离子络合剂和泊洛沙姆于注射用水中室温搅拌溶解后，加入利奈唑胺室温搅拌溶解，得利奈唑胺溶液；
将辅料溶液与利奈唑胺溶液混合均匀，过滤，调节pH为5.5-6.0，灌装，灭菌，即得利奈唑胺葡萄糖注射液。


2.根据权利要求1所述的利奈唑胺葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于，所述过滤步骤采用三级过滤，三级过滤的孔径依次为3-5μm、0.45-0.6μm、0.1-0.2μm。


3.根据权利要求2所述的利奈唑胺葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于，所述三级过滤所用过滤器的材质依次为高纯钛粉、聚丙烯、聚醚砜。


4.根据权利要求2所述的利奈唑胺葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于，各级过滤前后的压差≤0.2MPa。


5.根据权利要求1-4任一项所述的利奈唑胺葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于，所述灭菌的温度为100-115℃，时间为6-10min。...

【专利技术属性】
技术研发人员：王立江，刘苗，安志远，刘清萍，夏国龙，
申请(专利权)人：石家庄四药有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13