一种左西孟旦钠晶型B及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种左西孟旦钠晶型B、晶型B的制备方法及其稳定的药物组合物，使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱在2θ在12.2°±0.2°、14.6°±0.2°、18.3°±0.2°、27.4°±0.2°、30.0°±0.2°的位置有一处或多处特征衍射峰。本发明专利技术左西孟旦钠晶型B收率高达98％。

【技术实现步骤摘要】
一种左西孟旦钠晶型B及其制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种左西孟旦钠晶型B及其制备方法。
技术介绍
左西孟旦是新一代强心药物—钙增敏剂类中第一个上市品种，临床上主要用于治疗各种急性心力衰竭病症。该药由芬兰欧里昂(Orion)公司研制开发，于2000年l0月在瑞典首次上市。目前，左西孟旦已在欧美等几十个国家上市使用。但没有公开报道左西孟旦其可药用的盐化合物在使用，特别是左西孟旦钠及其左西孟旦钠热稳定性晶型在公开的文献中报道，以及用于治疗充血性心力衰竭或急性失代偿心力衰竭症状(ADHF)。左西孟旦几乎不溶于水，制备含左西孟旦的注射液，需使用高浓度的乙醇或者使用大量的增溶剂，如环糊精。由于无水乙醇是助溶左西孟旦使用的非水溶剂，在临床使用中虽然采用等渗溶液比如5％葡萄糖注射液稀释后使用，但在稀释过程中，由于无水乙醇浓度被稀释后容易导致左西孟旦析出，导致药液中颗粒物超标，影响临床用药的安全性，同时，含有乙醇的药液进行静脉滴注，有肌肉及血管刺激性，严重导致溶血现象。尽管可以通过使用例如磺丁基倍他环糊精等增溶剂实现左西孟旦注射液的制备，但通常这种增溶剂的用量是非常高的，已知环糊精类的产品对人体安全性的影响和用量密切相关，这种高剂量的用量同样也带来了安全隐患。
技术实现思路
基于上述问题，一方面，本专利技术提供一种左西孟旦钠，该左西孟旦钠在水中具有较好的溶解性，解决了左西孟旦在水中不溶解的问题，可以避免左西孟旦注射液中使用乙醇作为溶剂带来的刺激性和溶血现象、也可以降低如环糊精类的增溶剂的使用量或不使用增溶剂即可获得临床给药浓度的左西孟旦水溶液。左西孟旦钠，化学名称为(R)-[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈钠，结构式式I：采用本专利技术的左西孟旦钠就可以解决
技术介绍
中的技术问题。左西孟旦钠在水中的溶解度级数为溶解，溶解后的药物浓度约1g/20ml。一方面，本专利技术还提供一种左西孟旦钠晶型B，该左西孟旦钠晶型B在水中具有较好的溶解性，彻底解决了左西孟旦在水中不溶解的问题，可以避免左西孟旦注射液中使用乙醇作为溶剂带来的刺激性和溶血现象。技术方案是：一种左西孟旦钠晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在2θ在12.2°±0.2°、14.6°±0.2°、18.3°±0.2°、27.4°±0.2°、30.0°±0.2°的位置有一处或多处特征衍射峰。作为优选，所述晶型其HPLC纯度≧99.8％，单杂低于0.10％。一方面，本专利技术还提供一种制备上述的左西孟旦钠晶型B的方法。技术方案是：一种制备上述的左西孟旦钠晶型B的方法，包括以下步骤：①碱加入成盐溶剂中形成碱成盐溶剂溶液；②将左西孟旦加入到成盐溶剂中形成左西孟旦成盐溶剂溶液；③将碱成盐溶剂溶液加入到左西孟旦成盐溶剂溶液中，保温反应；④过滤，洗涤⑤干燥得左西孟旦钠晶型B。作为优选，所述成盐溶剂为有机溶剂或其混合物，优选有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物。作为优选，所述碱为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或其混合物。作为优选，所述③中，加入为滴加。作为优选，所述③中，保温反应时间为。作为优选，所述⑤中，干燥为鼓风干燥或减压干燥。一方面，本专利技术还提供一种药用组合物。技术方案是：一种药用组合物，包含：左西孟旦钠晶型B，作为活性成分，以及赋形剂；药用组合物优选干燥粉末。作为优选，所述赋形剂选自环糊精、环糊精钠盐、乳糖、甘露醇、葡萄糖、磷酸氢二钠、醋酸钠、枸橼酸钠、磷酸、醋酸、枸橼酸或其混合物；。作为优选，所述环糊精为磺丁基醚倍他环糊精。作为优选，所述环糊精钠盐为磺丁基醚倍他环糊精钠盐。。作为优选，所述磷酸氢二钠为无水磷酸氢二钠。作为优选，所述左西孟旦钠：磺丁基醚倍他环糊精钠重量比为1:1～50。作为优选，所述左西孟旦钠：磺丁基醚倍他环糊精钠重量比为1:10～30。作为优选，所述左西孟旦钠：磺丁基醚倍他环糊精钠重量比为1：12～15。作为优选，所述左西孟旦钠：无水磷酸氢二钠重量比为1:0.1～0.45。作为优选，所述左西孟旦钠：无水磷酸氢二钠重量比为1:0.3～0.4。作为优选，所述左西孟旦钠：无水磷酸氢二钠重量比为1:0.35～0.39。作为优选，所述干燥粉末用作临床药物制剂。作为优选，所述干燥粉末用于治疗充血性心力衰竭或急性失代偿心力衰竭症状(ADHF)。作为优选，为了给药，所述干燥粉末末被重建成适合于静脉给药的药液。作为优选，所述干燥粉末用溶剂重建制成药液，优选所述溶剂为水溶液；所述水溶液优选为pH值5.0-8.0的水或等渗缓冲剂；优选所述等渗缓冲剂为pH值7.0-8.0的等渗缓冲剂。一方面，本专利技术还提供一种干燥粉末的制备方法。技术方案是：一种干燥粉末的制备方法，包括以下步骤：步骤(1)：称取左西孟旦钠晶型B溶解于水中；步骤(2)：称取赋形剂溶于步骤(1)中，加水定容至总体积，用膜除菌过滤；步骤(3)：将步骤(2)溶液每支分装灌装于若干西林瓶中，经冷冻干燥后充氮气扎盖密。本专利技术的原理及有益效果在于：左西孟旦不溶于水，溶于乙醇。无水乙醇是助溶左西孟旦使用的非水溶剂，在临床使用中虽然采用等渗溶液比如5％葡萄糖注射液稀释后使用，在稀释过程中，由于无水乙醇浓度被稀释后容易导致左西孟旦析出，导致药液中颗粒物超标，影响临床用药的安全性，同时，含有乙醇的药液进行静脉滴注，有肌肉及血管刺激性，严重导致溶血现象。而本专利技术制备的结晶性的左西孟旦钠晶型B在水溶性方面具有显著优势，解决了其水溶性方面的问题，可以避免制剂生产中乙醇的使用，避免左西孟旦注射液中使用乙醇作为溶剂带来的刺激性和溶血现象。本专利技术左西孟旦钠晶型B与左西孟旦钠晶型A相比，制备方法通过先将碱加入成盐溶剂中形成碱成盐溶剂溶液及将左西孟旦加入到成盐溶剂中形成左西孟旦成盐溶剂溶液，然后将碱成盐溶剂溶液加入到左西孟旦成盐溶剂溶液中保温反应，收率高达98％，左西孟旦钠晶型B制成的冻干粉末复溶时间仅90秒，溶液颗粒物，10μm为32粒，25μm为0，OR-1420仅0.151％。附图说明图1为左西孟旦钠晶型B的X-射线粉末衍射图；图2为左西孟旦钠晶型B的HPLC纯度图谱；图3为左西孟旦钠晶型A的X-射线粉末衍射图；图4为左西孟旦钠晶型A的HPLC纯度图谱。具体实施方式下面将结合附图对本专利技术作进一步说明。本专利技术提供的实施例仅为进一步解释本专利技术，不应解释为对本专利技术的任何限制。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如果未特别说明，本专利技术所用材料和操作方法是本领域公知的。本专利技术X-射线粉末衍射检测所用仪器：DX-2700B型X射线粉末衍射仪测试方法：将样品填在盲孔样品板上，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种左西孟旦钠晶型B，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在2θ在12.2°±0.2°、14.6°±0.2°、18.3°±0.2°、27.4°±0.2°、30.0°±0.2°的位置有一处或多处特征衍射峰。/n

【技术特征摘要】
1.一种左西孟旦钠晶型B，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在2θ在12.2°±0.2°、14.6°±0.2°、18.3°±0.2°、27.4°±0.2°、30.0°±0.2°的位置有一处或多处特征衍射峰。


2.根据权利要求1所述的左西孟旦钠晶型B，其特征在于：所述晶型其HPLC纯度≧99.8％，单杂低于0.10％。


3.一种权利要求1或2任一所述的左西孟旦钠晶型B的制备方法，包括以下步骤：
①碱加入成盐溶剂中形成碱成盐溶剂溶液；
②将左西孟旦加入到成盐溶剂中形成左西孟旦成盐溶剂溶液；
③将碱成盐溶剂溶液加入到左西孟旦成盐溶剂溶液中，保温反应；
④过滤，洗涤
⑤干燥得左西孟旦钠晶型B。


4.根据权利要求3所述的左西孟旦钠晶型B的制备方法，其特征在于：
所述成盐溶剂为有机溶剂或其混合物，优选有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物；或/和
所述碱为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或其混合物。


5.根据权利要求3所述的左西孟旦钠晶型B的制备方法，其特征在于：
所述③中，加入为滴加；或/和
所述③中，保温反应时间为；或/和
所述⑤中，干燥为鼓风干燥或减压干燥。


6.一种药用组合物，包含：左西孟旦钠晶型B，作为活性成分，以及赋形剂；药用组合物优选干燥粉末。


7.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：高建，王刚强，伍伟，刘力超，
申请(专利权)人：成都欣捷高新技术开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51