分段式头孢罗膦高效稳定析晶方法技术

本发明专利技术涉及医药提纯技术领域，具体涉及一种分段式头孢罗膦高效稳定析晶方法。本发明专利技术所述的分段式头孢罗膦高效稳定析晶方法，为先制备头孢罗膦二钠盐的混合溶液，然后在一定pH条件下，加入晶种后保持一定温度和搅拌状态，养晶，再调节至一定酸度，析晶，过滤，洗涤，干燥，得到所述的头孢罗膦。本发明专利技术设计科学合理，简单易行，提高了反应收率和目标产物的纯度，绿色安全环保，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
分段式头孢罗膦高效稳定析晶方法
本专利技术涉及医药提纯
，具体涉及一种分段式头孢罗膦高效稳定析晶方法。
技术介绍
头孢罗膦(ceftarolinefosamil，PPI-0903，TAK-599，商品名Tefl)是由日本武田制药公司研发，美国ForestLaboratories公司获得市场授权，2010年10月29日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准“第五代”头孢菌素类抗生素头孢罗膦(ceftarolinefosamil，商品名Teflaro)用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎(CABP)和急性细菌性皮肤和软组织感染(ABSSSI)，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)所致的感染。MRSA是一种可对某些抗生素耐药的葡萄球菌。这些抗生素包括甲氧西林(methicillin)和其他比较常用的抗生素，如苯唑西林(oxacillin)、青霉素(penicillin)和阿莫西林(amoxicillin)。该化合物结构式如下：齐武田制药申请的专利CN1282335中，公开了头孢罗膦游离酸的合成方法，该方法主要是通过加入柱色谱纯化浓缩冻干获得。该方法因需要进行浓缩冻干，因此获得的产品稳定性差，不适合放大生产。武田制药申请的专利CN1462275中，公开了头孢罗膦醋酸水合物的合成方法，该方法主要是通过头孢罗膦游离酸或二钠盐加入晶种后进行析晶，该方法所用的原料游离酸稳定性差，直接析晶析出困难，得到的产品稳定性不符合要求，无法进行工业化生产。齐鲁安替制药有限公司申请的专利CN106749410B中，公开了一种高收率头孢罗膦的制备方法，该方法主要是通过加入大量的晶种做成晶种混悬液后再进行结晶，晶种量为质量体积浓度的3％-10％。该方法因需要加入大量的晶种，因此不适合放大生产。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种分段式头孢罗膦高效稳定析晶方法，其设计科学合理，简单易行，提高了反应收率和目标产物的纯度，绿色安全环保，适合工业化生产。本专利技术所述的分段式头孢罗膦高效稳定析晶方法，为先制备头孢罗膦二钠盐的混合溶液，然后在一定pH条件下，加入晶种后保持一定温度和搅拌状态，养晶，再调节至一定酸度，析晶，过滤，洗涤，干燥，得到所述的头孢罗膦。制备头孢罗膦二钠盐的混合溶液时，温度保持在5-35℃，优选为10-20℃，所用的溶剂为水、冰醋酸和乙醇的混合物，或者为水、冰醋酸和丙酮的混合物。优选的，水：醋酸：乙醇＝1：1-5：0-1。进一步优选为1：1：0.2。优选的，水：醋酸：丙酮＝1：1-5：0-1。进一步优选为1：1：0.3。优选的，头孢罗膦二钠盐混合溶液的质量浓度为10-100mg/g，进一步优选为10-50mg/g。优选的，用稀硫酸调节pH至1.1-2.1，加入晶种，在5-35℃及搅拌转速为10-200rpm条件下养晶0.1-2h。进一步优选为，调节pH至1.5-1.9，温度为10-20℃，搅拌转速30-70rpm，养晶0.8-1.2h。优选的，加入晶种量为头孢罗膦二钠盐质量的0.5-2wt％，进一步优选为0.8-1.2wt％。在晶种加入后通过PAT在线跟踪技术，发现晶体不断长大的原因是在晶种的诱导下，产品不断团聚在一起，并且随着时间的延长发生二次成核结晶的颗粒变多。养晶后，加稀硫酸调节pH至0.8-1.0，在15-25℃及搅拌转速为10-200rpm下析晶，析晶时间为2-12h。优选的，养晶1h后，再用稀硫酸溶液调节pH至0.95。所用稀硫酸的质量浓度为10％-50％，优选为20-30％。所加入晶种需经过预先制备。所述制备方法包括但不限于：干法研磨、干法研磨后过筛、干法研磨后有机溶剂洗涤、超声、低温析晶、接触析晶、蒸发析晶等。为了保证多批次制备晶种的均一性，本专利技术采用如下方式进行晶种的制备：取固体晶种研磨后过筛，取一定粒度范围内固体作为晶种。固体晶种研磨后用有机溶剂或混合溶剂进行洗涤，将部分小颗粒和大颗粒进行均匀化，使晶种的粒度分布变窄，保证晶种的均一性。取晶种加入一定量溶剂超声，将小颗粒和大颗粒进行均匀化，保证晶种的均一性。采用上述方案得到的产品，纯度可达到99％，收率60％以上。头孢罗膦具有原研晶型保护专利，CN1462275A公开了头孢罗膦的结晶形式及其制备方法。包括CH3COOH，CH3CH2COOH或CH3CN等的水合物。而本专利技术所述的头孢罗膦的结晶形式为CH3COOH.H2O，且该结晶形式已经证明以下性质是优良的：稳定性、纯度、白度、溶解性等，以上性质均是与原研制剂进行对比。本专利技术所得产品的结晶形式见图1。通过以上分段式析晶方法，可以避免头孢罗膦析晶过程的二次成核，降低杂质的产生，提高产品的纯度和稳定性。此外，通过限定析晶的pH和时间，可以实现稳定高效的析晶，易于工业化生产。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术设计科学合理，简单易行，避免了使用非常规或功耗较大的析晶方法，比如：超声、准乳化结晶、超临界流体结晶等。其操作高效、简单便捷，既提高了反应收率和目标产物的纯度，也符合当下绿色化学的宗旨，工艺过程绿色环保，不涉及危险反应和巨大能耗，适合放大生产。附图说明图1为本专利技术实施例1,5,8分别制得的头孢罗膦晶型的X射线粉末衍射图。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术做进一步说明。实施例1结晶化合物的制备：在洁净2L反应釜中，15±5℃下，加入50g头孢罗膦二钠盐，再加入400g水、400g冰醋酸和80g乙醇，搅拌溶解。溶清后用20％稀硫酸调节pH＝2.0，加入0.5g干法研磨过筛后晶种，保持25±5℃，搅拌转速为30rpm，养晶0.1h，再用20％稀硫酸调节pH至0.85，保持25±5℃，搅拌转速为10rpm，养晶2h，过滤，洗涤，干燥即得头孢罗膦成品34.0g，收率65％。实施例2结晶化合物的制备：在洁净2L反应釜中，25±5℃下，加入50g头孢罗膦二钠盐，再加入400g水、400g冰醋酸和80g乙醇，搅拌溶解。溶清后用20％稀硫酸调节pH＝2.0，加入0.5g干法研磨过筛后晶种，保持25±5℃，搅拌转速为70rpm，养晶2h，再用20％稀硫酸调节pH至0.95，保持25±5℃，搅拌转速为100rpm，养晶12h，过滤，洗涤，干燥即得头孢罗膦成品31.4g，收率60％。实施例3结晶化合物的制备：在洁净2L反应釜中，10±5℃下，加入50g头孢罗膦二钠盐，再加入400g水、400g冰醋酸和80g乙醇，搅拌溶解。溶清后用20％稀硫酸调节pH＝2.0，加入0.5g超声后晶种，保持25±5℃，搅拌转速为30rpm，养晶0.1h，在用20％稀硫酸调节pH至0.85，保持25±5℃，搅拌转速为10rpm，养晶2h，过滤，洗涤，干燥即得头孢罗膦成品34.0g，收率65％。实施例4结晶化合物的制备：在洁净2L反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种分段式头孢罗膦高效稳定析晶方法，其特征在于：先制备头孢罗膦二钠盐的混合溶液，然后在一定pH条件下，加入晶种后保持一定温度和搅拌状态，养晶，再调节至一定酸度，析晶，过滤，洗涤，干燥，得到所述的头孢罗膦。/n

【技术特征摘要】
1.一种分段式头孢罗膦高效稳定析晶方法，其特征在于：先制备头孢罗膦二钠盐的混合溶液，然后在一定pH条件下，加入晶种后保持一定温度和搅拌状态，养晶，再调节至一定酸度，析晶，过滤，洗涤，干燥，得到所述的头孢罗膦。


2.根据权利要求1所述的分段式头孢罗膦高效稳定析晶方法，其特征在于：制备头孢罗膦二钠盐的混合溶液时，温度保持在5-35℃，所用的溶剂为水、冰醋酸和乙醇的混合物，或者为水、冰醋酸和丙酮的混合物。


3.根据权利要求2所述的分段式头孢罗膦高效稳定析晶方法，其特征在于：水：醋酸：乙醇＝1：1-5：0-1。


4.根据权利要求2所述的分段式头孢罗膦高效稳定析晶方法，其特征在于：水：醋酸：丙酮＝1：1-5：0-1。...

【专利技术属性】
技术研发人员：苗得足，胡清文，赵磊，刘善庐，杨书华，王向华，刘德杰，
申请(专利权)人：瑞阳制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37