【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学医药，具体涉及一种安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法。
技术介绍
1、巴瑞替尼又称巴利替尼(baricitinib)，分子式：c16h17n7o2s，：371.417，cas：1187594-09-7，化学名为1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈，英文名称为2-[1-(ethylsulfonyl)-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonit rile，是由礼来公司(elililly)与incyte公司开发的口服抗炎药。2017年2月，巴瑞替尼(商品名：olumiant)获欧盟批准上市，这是欧盟批准的治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，ra)的首个jak抑制剂药物。截止目前，fda已批准巴瑞替尼片用于治疗类风湿性关节炎、特应性皮炎、重度斑秃等适应症。在中国，巴瑞替尼于2019年7月获批上市，适用于对一种或多种改善病情抗风湿药疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成年患者。2023年3月，巴瑞替尼新适应症获得国家药监局批准，用于成人重度斑秃的系统性治疗，商品名为艾乐明，这也是国内首个且唯一获批用于系统性治疗重度斑秃的创新靶向药物。斑秃是一种常见的炎症性非瘢痕性脱发，也是全球发病率第二高的脱发症状(仅次于雄性激素性脱发)，全球大约有1.47亿患者，中国约有400万患者。
2、巴瑞替尼的结构
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4、近年来，国内外有大量的有关巴瑞替尼的合成方法的报道，大部分路线均涉及钯催化下的suzuki交叉偶联反应，其高昂的成本和pd金属的残留污染风险均是不可忽视的问题，代表性的路线如incyte公司在专利cn102026999b公开了一种制备巴瑞替尼的方法，反应流程如下所示：
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6、该路线主要以化合物2和3为关键模块，经suzuki交叉偶联反应后接着脱除乙氧基乙基保护基后得化合物5，再与2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈发生n杂michael加成合成得化合物6，然后脱sem保护基后得巴瑞替尼成品。
7、后续国内外陆续公布了不涉及suzuki偶联的路线，他们的共同点均在于吡唑环的构建，毫无例外的都选择了采用水合肼这一廉价易得的商业化化工原料，如专利cn108586465报道了巴瑞替尼下述路线的合成：
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9、该路线采用水合肼作为合成吡唑环的原料，虽然与专利cn102026999b公布的路线相比，成本降低且无pd金属残留风险，但在合成化合物4时需要在氧气气氛中回流反应，反应危险性极高且容易产生n氧化杂质，而n氧化杂质的清除率极低。
10、原研incyte公司的专利wo2023288197a公布了不涉及suzuki交叉偶联的巴瑞替尼的合成路线，如下所示：
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12、该路线同样采用水合肼作为合成吡唑环的原料，虽然与专利cn108586465公布的路线相比，其不涉及高温氧气氛围下的回流反应，但在合成化合物3后处理时需要将反应液减压蒸馏至油状物后，再加入二氯甲烷和水萃取分液，收集有机相后继续减压浓缩，最终得到的化合物3以油状物的方式进行后续巴瑞替尼的合成，操作及其繁琐，且在水合肼存在条件下减压浓缩爆炸的新闻陆续报道，因此放大生产时隐患极大。并且，此专利反应后处理时存在几个无法避免的严重问题，问题1：即使水合肼有微量残留(肼的相对分子质量为32.0452，反应活性远高于化合物3)，在进行后续巴瑞替尼合成后其优先与另一化合物2发生反应生成与巴瑞替尼物理性质相似的杂质，其通过巴瑞替尼的精制极难除去；问题2：化合物3后处理萃取分液时发现，其在水相中的溶解度很高，即使通过多次二氯甲烷萃取，其化合物3的损失亦极大，虽然水合肼的成本较低，但另一组分化合物6的成本较高，这将导致该路线原本的成本优势大大降低。
13、因此针对现有技术的缺陷，急需一种安全高效，工艺简单，适合工业化生产，成本低的巴瑞替尼的合成方法，以满足市场需求。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其设计合理，适合工业化生产。
2、本专利技术所述的安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，将水合肼溶液加入eaya的乙腈溶液体系，控温反应监控至eaya反应完全后，加入酮类试剂将残留的水合肼淬灭后反应液直接进行下一步巴瑞替尼的合成；
3、化学反应式如下：
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5、化合物eaya是2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈；
6、化合物ehaa是2-[1-(乙基磺酰基)-3-肼基氮杂环丁烷-3-基]乙腈。
7、所述酮类试剂为异佛尔酮或环己酮。
8、所述水合肼溶液的加入温度≤25℃。
9、优选的，所述水合肼溶液的含量范围为40wt％～100wt％。
10、进一步优选的，所述水合肼溶液为50wt％的水合肼溶液。
11、所述水合肼与eaya的摩尔比为(1.2～3.0):1.0。
12、所述酮类试剂与残留的水合肼的摩尔比为(2.0～3.0):1.0。所述残留的水合肼的量为气相检测出的量。
13、所述控温反应为控制反应内温低于25℃。
14、合成的关键中间体ehaa继续参与反应合成巴瑞替尼，而如果不及时将残留的水合肼淬灭，appm会优先跟水合肼发生反应，生成极难除去的杂质bppm，具体的化学反应过程如下：
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16、与现有技术相比，本专利技术有益效果如下：
17、(1)本专利技术采用加入异佛尔酮或环己酮淬灭除去过量水合肼的方式，只需要原料反应完全后加入酮类试剂，不需要分离目标中间体，极大提高了产品的收率和纯度；
18、(2)本专利技术采用加入异佛尔酮或环己酮淬灭除去过量水合肼的方式，避免了危险的减压浓缩操作及繁杂的萃取操作，生产简单，生产成本低，适合大规模化生产。
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1.一种安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其特征在于，将水合肼溶液加入EAYA的乙腈溶液体系，控温反应监控至EAYA反应完全后，加入酮类试剂将残留的水合肼淬灭，衍生后的反应液直接进行下一步巴瑞替尼的合成；
2.根据权利要求1所述的安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述酮类试剂为异佛尔酮或环己酮。
3.根据权利要求1所述的安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述水合肼溶液的加入温度为小于等于25℃。
4.根据权利要求1所述的安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述水合肼溶液的含量范围为40wt％～100wt％。
5.根据权利要求4所述的安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述水合肼溶液为50wt％的水合肼溶液。
6.根据权利要求1所述的安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述水合肼与EAYA的摩尔比为(1.2～3.0):1.0。
7.根据权利要求1所述的安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述酮类试剂与残留的水合肼的摩尔比
8.根据权利要求1所述的安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述控温反应为控制反应内温低于25℃。
...【技术特征摘要】
1.一种安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其特征在于，将水合肼溶液加入eaya的乙腈溶液体系，控温反应监控至eaya反应完全后，加入酮类试剂将残留的水合肼淬灭，衍生后的反应液直接进行下一步巴瑞替尼的合成；
2.根据权利要求1所述的安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述酮类试剂为异佛尔酮或环己酮。
3.根据权利要求1所述的安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述水合肼溶液的加入温度为小于等于25℃。
4.根据权利要求1所述的安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述水合肼溶液的含量范围为40...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡清文，张小伟，朱叙伟，王向华，刘德杰，
申请(专利权)人：瑞阳制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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