一种瑞德西韦化合物的制备方法技术

发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种瑞德西韦化合物的新合成制备方法，以(2R,3R,4R,5R)‑2‑(4‑氨基吡咯[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基)‑3,4‑二羟基‑5‑(羟基甲基)四氢呋喃‑2‑腈为起始原料，通过缩酮保护、BoC保护、拆分、磷酰化反应、取代反应、脱保护反应后制得瑞德西韦。本发明专利技术反应条件温和易控、操作简单、产品收率高、纯度高,适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞德西韦化合物的制备方法
专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种瑞德西韦化合物的新合成制备方法。
技术介绍
该专利技术针对一种新型冠状病毒2019-nCOV,该病毒传染性强，传播面广，对此病毒目前没有特效药，在临床试验过程中，发现了尚未上市的抗埃博拉病毒药物瑞德西韦对该病毒杀灭效果很好。目前，国内外比较成熟的合成瑞德西韦的工艺，大致有两条路线,具体如下：(1)US2016122374A1公开报道了瑞德西韦的合成方法,具体路线如下：(2)《Nature》2016年报道了第二代合成方法以上合成方法存在的问题是收率低，成本高，需要多次柱层析和利用制备HPLC手性分离，不适合工业化放大。针对目前存在的问题,探索一种反应条件温和易控、合成步骤简单、产品提纯容易、适合工业化生产的关键中间体及其合成方法具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种瑞德西韦化合物的合成方法，针对现有技术中存在的问题，可以实现高收率、低成本、易操作、适宜工业化生产。本专利技术提供的技术方案是：一种瑞德西韦化合物的制备方法，包括以下步骤：a)化合物1经环合反应生成化合物2，该反应是在溶剂环戊酮中进行，将化合物1和对甲苯磺酸、环戊酮混合后进行反应，先在室温下进行反应，反应时间为11-14h，然后升温至40-45℃，反应3-4h；反应完成后，降温至室温，然后向反应体系中滴加正己烷，析出固体后过滤得化合物2；本步骤中加入的化合物1与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.1-0.3；b)化合物2经BoC保护反应生成化合物3，该反应是在溶剂二氯甲烷中进行，将化合物2、DMAP、三乙胺、(Boc)20加入到溶剂二氯甲烷中，进行搅拌反应，搅拌反应的温度为28-32℃，TLC检测反应完全；然后经水洗、饱和食盐水洗涤，再经无水硫酸钠干燥后减压浓缩后，经乙酸乙酯重结晶得化合物3；本步骤中化合物2与(Boc)20的摩尔比为1:3.0-5.0；c)化合物3经过手性拆分得化合物4，该反应是在溶剂异丙醇中进行，将化合物3加入到溶剂异丙醇中，进行搅拌反应，搅拌反应温度为回流反应，反应完成后，降温至室温后析晶，过滤，洗涤得化合物4；d)化合物4经过磷酰化反应得化合物5，该反应是在溶剂二氯甲烷中进行，向反应体系中加入三乙胺和化合物4，降温至0℃，滴加二氯化磷酸苯酯的二氯甲烷溶液，经反应结束后进入下一步骤；该步骤中化合物4与二氯化磷酸苯酯的摩尔比为1.1-1.3:1；e)化合物5经取代反应得化合物6，该反应是在溶剂二氯甲烷中进行，向步骤d)反应后的混合溶液中分批加入S-2-氨基丙酸-2-乙基丁酯盐酸盐，在室温下进行反应10-12小时，反应完成后，浓缩至干，后用甲基叔丁基醚打浆，过滤得中间体6；该步骤中化合物4与S-2-氨基丙酸-2-乙基丁酯盐酸盐的摩尔比为1:0.8-1.0；f)化合物6经脱保护反应得化合物7，该反应是在溶剂乙腈中进行，向反应体系中加入浓盐酸，在室温下进行反应，反应完成后，将反应体系降温至-10-5℃，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至9-10，后减压整除乙腈，后加入纯化水析晶、过滤得中间体7；该步骤中化合物6与浓盐酸的摩尔比为1:12.0-15.0；g)化合物7经精制得瑞德西韦，该反应是在溶剂异丙醇中进行，反应温度为回流；反应完成后将反应体系降温至室温，析晶1小时，过滤得瑞德西韦；反应路线如下：1)本专利技术技术方案始终在较恒定的温度范围内进行，简单易控，反应物的用量易控制，反应条件温和,反应过程稳定，副反应少,解决了现有技术工艺路线方法技术要求高的问题题；2)本专利技术技术方案所使用的试剂价格低廉，对环境污染小,解决了现有技术工艺路线成本昂贵的问题；3)本专利技术技术方案所得瑞德西韦收率高,杂质种类少，适宜工业化大生产。具体实施方式以下内容是结合具体的优选实施方式对本专利技术所作的进一步详细说明，不能认定本专利技术的具体实施只局限于这些说明。对于本专利技术所属
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本专利技术的保护范围，本专利技术用到、但未进行说明的技术和指标部分，均为现有技术。一种瑞德西韦化合物的制备方法，该方法以化合物1为起始物料,包括以下步骤：a)化合物1经环合反应生成化合物2，该反应是在溶剂环戊酮中进行，将化合物1和对甲苯磺酸、环戊酮混合后进行反应，先在室温下进行反应，反应时间为12h，然后升温至45℃，反应3h；反应完成后，降温至室温，然后向反应体系中滴加正己烷，析出固体后过滤得化合物2；本步骤中加入的化合物1与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.1-0.3；b)化合物2经BoC保护反应生成化合物3，该反应是在溶剂二氯甲烷中进行，将化合物2、DMAP、三乙胺、(Boc)20加入到溶剂二氯甲烷中，进行搅拌反应，搅拌反应的温度为30℃，TLC检测反应完全；然后经水洗、饱和食盐水洗涤，再经无水硫酸钠干燥后减压浓缩后，经乙酸乙酯重结晶得化合物3；本步骤中化合物2与(Boc)20的摩尔比为1:3.0-5.0；c)化合物3经过手性拆分得化合物4，该反应是在溶剂异丙醇中进行，将化合物3加入到溶剂异丙醇中，进行搅拌反应，搅拌反应温度为回流反应，反应完成后，降温至室温后析晶，过滤，洗涤得化合物4；d)化合物4经过磷酰化反应得化合物5，该反应是在溶剂二氯甲烷中进行，向反应体系中加入三乙胺和化合物4，降温至0℃，滴加二氯化磷酸苯酯的二氯甲烷溶液，经反应结束后进入下一步骤；该步骤中化合物4与二氯化磷酸苯酯的摩尔比为1.1-1.3:1；e)化合物5经取代反应得化合物6，该反应是在溶剂二氯甲烷中进行，向步骤d)反应后的混合溶液中分批加入S-2-氨基丙酸-2-乙基丁酯盐酸盐，在室温下进行反应10小时，反应完成后，浓缩至干，后用甲基叔丁基醚打浆，过滤得中间体6；该步骤中化合物4与S-2-氨基丙酸-2-乙基丁酯盐酸盐的摩尔比为1:0.8-1.0；f)化合物6经脱保护反应得化合物7，该反应是在溶剂乙腈中进行，向反应体系中加入浓盐酸，在室温下进行反应，反应完成后，将反应体系降温至-10-5℃，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至9-10，后减压整除乙腈，后加入纯化水析晶、过滤得中间体7；该步骤中化合物6与浓盐酸的摩尔比为1:12.0-15.0；g)化合物7经精制得瑞德西韦，该反应是在溶剂异丙醇中进行，反应温度为回流；反应完成后将反应体系降温至室温，析晶1小时，过滤得瑞德西韦,上述瑞德西韦化合物的制备方法反应路线如下：实施例1化合物2的合成在反应瓶中加入59g化合物1(0.205mol)，和3.5g对甲苯磺酸，随后加入300ml环戊酮，室温搅拌反应12小时。随后将反应升温至45℃，搅拌反应3小时。TLC检测反应完全后，停止本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种瑞德西韦化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：/na)化合物1经环合反应生成化合物2，该反应是在溶剂环戊酮中进行，将化合物1、甲苯磺酸和环戊酮混合后进行反应，反应完成后，降温至室温，然后向其中滴加正己烷，析出固体后过滤得到化合物2；/nb)化合物2经BoC保护反应生成化合物3，该反应是在溶剂二氯甲烷中进行，将化合物2、DMAP、三乙胺、(Boc)

【技术特征摘要】
1.一种瑞德西韦化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
a)化合物1经环合反应生成化合物2，该反应是在溶剂环戊酮中进行，将化合物1、甲苯磺酸和环戊酮混合后进行反应，反应完成后，降温至室温，然后向其中滴加正己烷，析出固体后过滤得到化合物2；
b)化合物2经BoC保护反应生成化合物3，该反应是在溶剂二氯甲烷中进行，将化合物2、DMAP、三乙胺、(Boc)20加入到溶剂二氯甲烷中，经搅拌反应完成后，经水洗、饱和食盐水洗涤、干燥后减压浓缩，再经结晶得化合物3；
c)化合物3经过手性拆分得化合物4，该反应是在溶剂异丙醇中进行，将化合物3加入到溶剂异丙醇中，经搅拌反应完成后，降温至室温后析晶，过滤，洗涤得化合物4；
d)化合物4经过磷酰化反应得化合物5，该反应是在溶剂二氯甲烷中进行，向反应体系中加入三乙胺和化合物4，降温至0℃，滴加二氯化磷酸苯酯的二氯甲烷溶液，经反应结束后进入下一步骤；
e)化合物5经取代反应得化合物6，该反应是在溶剂二氯甲烷中进行，向步骤d)反应后的混合溶液中分批加入S-2-氨基丙酸-2-乙基丁酯盐酸盐进行反应，反应完成后，浓缩至干，后用甲基叔丁基醚打浆，过滤得中间体6；
f)化合物6经脱保护反应得化合物7，该反应是在溶剂乙腈中进行，向反应体系中加入浓盐酸，反应完成后，先对反应体系进行降温，然后用调节PH至9-10，...

【专利技术属性】
技术研发人员：沙薇，张豪龙，刘洋，李建永，宋佳，
申请(专利权)人：河南泰丰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41