Remdesivir衍生物、其类似物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了Remdesivir衍生物、其类似物及其制备方法与应用。如下式所示的Remdesivir衍生物及其类似物，所述类似物包括其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、结晶形式、立体异构体、醚、代谢物或前药：

【技术实现步骤摘要】
Remdesivir衍生物、其类似物及其制备方法与应用
本专利技术属于药物
，具体涉及Remdesivir衍生物、其类似物及其制备方法与应用。
技术介绍
新型冠状病毒肺炎(coronavirusdisease2019，covid-19)自爆发以来已经肆虐全球，逾千万人感染，死亡人数也将近百万，在全世界范围造成了严重的社会危害和经济损失。由于没有针对性的药物和疫苗，新型冠状病毒的新药研发意义重大。Remdesivir是一种核苷类抗病毒药物，对于多种冠状病毒感染有效，包括非典型肺炎冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合症相关冠状病毒(MERS-CoV)，在世界多个国家用于治疗新型冠状病毒肺炎(covid-19)的临床实验，并已在美国，日本和欧洲等地获紧急使用授权用于新型冠状病毒治疗。由于核苷类药物大多存在比较大的毒副作用，Remdesivir的安全性也受到关注。因此，对Remdesivir进行结构改造，制备出新型抗新冠病毒药物具有重要的意义。本
技术介绍
中所陈述内容并不代表承认其属于已公开的现有技术。
技术实现思路
本专利技术旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一类新的Remdesivir衍生物及其类似物，该类衍生物结构新颖，且具有较好的安全性。本专利技术还提出Remdesivir衍生物的制备方法。本专利技术还提出上述物质的应用。根据本专利技术的一个方面，提出了如下式所示的Remdesivir衍生物及其类似物，所述类似物包括其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、结晶形式、立体异构体、醚、代谢物或前药：其中，X选自H、卤素或乙烯基，R选自H或氯，X、R其中之一为H。根据本专利技术的一种优选的实施方式，至少具有以下有益效果：本专利技术方案提供了一系列新型结构的衍生物及其类似物，结构新颖且这些物质效能相当，部分还具有较低的tPSA，可较好地改善现有的Remdesivir利用度问题，具有良好的工业应用前景。在本专利技术的一些实施方式中，所述药学上可接受的盐包括但不仅限于无机酸盐、有机酸盐、烷基磺酸盐和芳基磺酸盐中的至少一种；优选地，所述无机酸盐包括但不仅限于盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐中的至少一种；优选地，所述有机酸盐包括但不仅限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐中的至少一种；优选地，所述烷基磺酸盐包括但不仅限于甲基磺酸盐和乙基磺酸盐中的至少一种；所述芳基磺酸盐包括但不仅限于苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐中的至少一种。在本专利技术的一些优选的实施方式中，所述Remdesivir衍生物选自如下化合物中的至少一种：根据本专利技术的再一个方面，提出了Remdesivir卤代衍生物的制备方法，包括如下步骤：将Remdesivir在卤代试剂的作用下发生卤代，制备所述Remdesivir卤代衍生物；其中，所述卤代试剂包括1-氟-4-甲基-1,4二氮杂双环[2,2,2]辛烷四氟硼酸盐(Selectfluor)、1-氯1λ3,2-苯碘酰-3-酮、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)中的至少一种。根据本专利技术的一种优选的实施方式的Remdesivir卤代衍生物的制备方法，至少具有以下有益效果：本专利技术方案的衍生物制备步骤简单，一步即可高效合成卤代衍生物，生产成本低，适宜于工业化大规模化生产。在Remdesivir的结构中，由于羟基、胺基的存在，限制了常用的氟化试剂如HF、DAST、BAST、NFSI等、常用的氯化试剂氯化亚砜、HCl等、常用的溴化试剂如单质溴、过溴化吡啶氢溴酸盐(PHP)或者HBr等或常用的碘化试剂碘或NH4I等的应用，这些试剂无法得到目标产物。本申请方案所选用的(X＝F、Cl、Br或I)亲电子卤代试剂，具有更高的选择性。上述反应的机理如下：在本专利技术的一些优选实施方式中，所述卤代试剂为1-氟-4-甲基-1,4二氮杂双环[2,2,2]辛烷四氟硼酸盐(Selectfluor)、1-氯1λ3,2-苯碘酰-3-酮、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺中的至少一种。选用N-氯代丁二酰亚胺(NCS)时，选择性的高收率获得碱基环外N上的氢被氯取代产物。而将氯化试剂选为1-氯1λ3,2-苯碘酰-3-酮时，高收率得到5-氯代Remdesivir。在本专利技术的一些实施方式中，所述卤代试剂与Remdesivir的摩尔当量之比为1:1～3:1；优选为2：1。在该摩尔当量范围内，反应产率更高。在本专利技术的一些实施方式中，所述合成过程在溶剂中进行，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲亚砜(DMSO)、氯仿、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的至少一种。根据本专利技术的再一个方面，提出了Remdesivir烯基化衍生物的制备方法，包括如下步骤：通过上述方法制备Remdesivir卤代衍生物，将所述Remdesivir卤代衍生物通过金属催化偶联反应制得所述Remdesivir烯基化衍生物。根据本专利技术的一种优选的实施方式的Remdesivir烯基化衍生物的制备方法，至少具有以下有益效果：本专利技术方案的烯基化衍生物制备步骤简单，操作简便，生产成本低，适宜于工业化大规模化生产。在本专利技术的一些实施方式中，所述金属催化偶联反应包括Suzuki偶联反应或Sonogashira反应；优选地，所述Suzuki偶联反应为在碱性试剂且钯配合物存在下，Remdesivir卤代衍生物与有机硼化合物反应。在本专利技术的一些实施方式中，所述碱性试剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钾中的至少一种；优选为碳酸氢钠。在本专利技术的一些实施方式中，所述钯配合物选自双(三苯基膦)氯化钯、四三苯基钯、醋酸钯中的至少一种；优选为双(三苯基膦)氯化钯。在本专利技术的一些实施方式中，所述有机硼化合物选自乙烯三氟硼酸钾、乙烯硼酸酯中的至少一种；优选为乙烯三氟硼酸钾。根据本专利技术的再一个方面，提出了Remdesivir衍生物及其类似物在制备预防或治疗covid-19的药物中的应用。根据本专利技术的再一个方面，提出了一种药物，所述药物的活性成分包括上述Remdesivir衍生物及其类似物。根据本专利技术的一种优选的实施方式的应用，至少具有以下有益效果：由于上述Remdesivir衍生物及其类似物具有更高的安全性且效能相当，新型结构的成分还可避免新型冠状病毒的耐药性，其在抗新型冠状病毒药物制备领域具有良好的应用前景。在本专利技术的一些实施方式中，所述药物还包括药学上可接受的载体或辅料；优选为包括稀释剂、吸收剂、湿润剂崩解剂、润滑剂、崩解抑制剂和粘合剂中的至少一种；更优选为包括淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝、水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.Remdesivir衍生物及其类似物，其特征在于：所述类似物包括其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、结晶形式、立体异构体、醚、代谢物或前药，所述Remdesivir衍生物如下式所示：/n

【技术特征摘要】
1.Remdesivir衍生物及其类似物，其特征在于：所述类似物包括其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、结晶形式、立体异构体、醚、代谢物或前药，所述Remdesivir衍生物如下式所示：



其中，X选自H、卤素或乙烯基，R选自H或氯，X、R其中之一为H。


2.根据权利要求1所述的Remdesivir衍生物及其类似物，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括但不仅限于无机酸盐、有机酸盐、烷基磺酸盐和芳基磺酸盐中的至少一种；优选地，所述无机酸盐包括但不仅限于盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐中的至少一种；优选地，所述有机酸盐包括但不仅限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐中的至少一种；优选地，所述烷基磺酸盐包括但不仅限于甲基磺酸盐和乙基磺酸盐中的至少一种；所述芳基磺酸盐包括但不仅限于苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐中的至少一种。


3.根据权利要求1所述的Remdesivir衍生物及其类似物，其特征在于：所述Remdesivir衍生物选自如下化合物中的至少一种：











4.Remdesivir卤代衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将Remdesivir在卤代试剂的作用下发生卤代，制备所述Remdesivir卤代衍生物；所述卤代试剂包括1-氟-4-甲基-1,4二氮杂双环[2,2,2]辛烷四氟硼酸盐、1-氯1λ3,2-苯碘酰-3-酮、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺中的至少一种。


5.根据权利要求4所述的Remdesivir卤代衍生物的制备方法，其特征在于：所述合成过程在溶剂中进行，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、氯仿、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种；优选地，所述卤代试剂与Remdesivir的摩尔当量之比为1:1～3:1；更优选为2：1。


6.Remdesivir...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜志宏，周小波，李润峰，
申请(专利权)人：澳门科技大学，
类型：发明
国别省市：澳门;82