一种高纯度瑞德西韦的制备方法技术

本申请属于药物化学领域，具体涉及一种式I所示化合物瑞德西韦的制备方法。该方法操作简便、反应条件温和、副反应少、收率高、纯度高，降低了成本和操作风险，环境友好，非常适用于规模化工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度瑞德西韦的制备方法
本申请属于药物化学领域，具体涉及一种高纯度瑞德西韦的制备方法。
技术介绍
瑞德西韦(Remdesivir，式I)，是吉利德化学在研药品。瑞德西韦是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，在HAE细胞中，对ARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。目前，瑞德西韦的合成工艺，主要有两条路线，具体如下：路线1：原研厂家吉利德的专利W02016069826报道的路线：以(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇为起始原料，经氧化、加成、取代、拆分、脱苄、保护、取代，最后拆分得到瑞德西韦。该路线选择性较差，通过手性柱进行纯化，不适合工业化生产。路线2：《Nature》2016年(WarrenTK,JordanR,LoMK,etal.TherapeuticefficacyofthesmallmoleculeGS-5734againstEbolavirusinrhesusmonkeys[J].Nature,2016,531(7594):381-385.)报道了第二代合成方法，实验室可放大到百克级。共6步反应，收率分别为40％、85％、86％、90％、70％和69％。该路线是对路线1进行了优化，在氰基取代步骤时，通过加入三氟甲磺酸使得到的产物异构体比例为95:5,三氟甲磺酸大大提高了希望的β-anomer的比例，后续通过重结晶可以进一步提高手性纯度。>现有技术中，脱丙酮叉保护基均采用酸性试剂，如专利US20160122374，US20170071964，CN111171078等报道采用盐酸，甲酸，醋酸等酸性试剂脱丙酮叉保护。酸性试剂条件下脱保护，反应的副产物较多，产生了大量的降解杂质A以及杂质B，产品不易纯化，导致终产品瑞德西韦纯度不高，路线收率低。除此之外，这些酸性试剂对设备腐蚀严重，大量的酸性废液不易处理，污染环境，环境不友好。
技术实现思路
针对现有技术存在的缺陷，专利技术人经过大量的试验研究，提供了一种新的瑞德西韦制备方法，该方法操作简便、反应条件温和，有效控制了杂质A与杂质B的含量，制备得到的瑞德西韦纯度好，收率高，路线成本低，环境友好，适用于规模化工业化生产。具体的，本专利技术提供了一种化合物A-1在卤化铜作用下，脱丙酮叉保护基，得到瑞德西韦的制备方法：反应步骤为：(1)将化合物A-1以及反应溶剂加入到反应瓶中，搅拌至溶解；(2)向反应瓶中加入卤化铜，升温，反应；(3)反应完成后，经分液、洗涤、干燥、浓缩，得到瑞德西韦。其中，步骤(1)中，所述溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选乙腈；步骤(2)中，所述卤化铜选自氯化铜、溴化铜、碘化铜中的一种或多种，优选氯化铜；步骤(1)中化合物A-1与步骤(2)中卤化铜的摩尔比为1：1～50，优选1：2～20，更优选1：3～12；步骤(2)中，反应温度为20～100℃，优选40～80℃，更优选55～65℃；反应时间为1～10小时，优选3～4小时。本专利技术的有益效果：首先，本专利技术提供了一种新的瑞德西韦制备方法，通过采用卤化铜进行脱丙酮叉保护，有效的降低了杂质的产生，制备得到的瑞德西韦收率高，纯度好；其次，本专利技术提供的制备方法，操作简便、反应条件温和，有效控制了废酸废液的产生，环境友好，绿色经济。需要指出的是，如未作特殊说明，所述反应溶剂及相关试剂的用量为反应的常规用量，本领域的技术人员根据现有技术即可确定；本专利技术使用的试剂均为常规试剂，可以通过市场购买得到，所用起始原料均可以通过现有文献制备或市场购买得到。本专利技术中使用的卤化铜，包括其水合物的形式，当使用水合物的形式时，文中所述的化合物A-1与卤化铜的摩尔比即为化合物A-1与卤化铜水合物的摩尔比。例如文中所述的氯化铜，可以指无水氯化铜或者氯化铜二水合物。本专利技术的中反应温度，例如升温至60±5℃，是指反应在55℃-65℃范围内均可顺利进行，包括55℃，56℃，57℃，58℃，59℃，60℃，61℃，62℃，63℃，64℃以及65℃。具体实施方式以下通过具体的实施方式，对本专利技术的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本专利技术保护主题的任何限制。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术方案均属于本专利技术的范围。本专利技术对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本专利技术所进行的操作是本领域常规的室温条件下进行，所述室温具有本领域公知的技术含义，一般是指10～30℃，优选15～25℃，更优选20～25℃。NMR仪器信息：BrukerNEO仪器，400MHz，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。HPLC检测条件：Waterse2695，WatersX-BridgeshieldRP18(4.6mm*150mm，3.5um)色谱柱；流动相A：20mmol/L醋酸铵溶液，流动相B：甲醇；梯度洗脱；流速：0.9ml/min；柱温：50℃；检测波长：245nm/260nm。实施例1：(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶茂-4-腈的制备将(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-腈(5.9g)、2.2-二甲氧基丙烷(15g)、对甲苯磺酸(2.5g)加入到丙酮(15ml)中。25℃下反应2h，反应结束后，加入乙酸乙酯(12ml)和5％碳酸氢钠(20ml)，有机相减压浓缩即得目标产物，收率95.0％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ：7.96(br,3H),6.89-6.92(m,2H),5.36-5.38(d,1H),5.01-5.04(t,1H),4.88-4.91(dd,1H),4.31-4.31(m,1H),3.49–3.55(m,2H),1.63(s,3H),1.37(s,3H).MS(ESI)M/Z:332.1[M+H]+.实施例2：(S)-2-(((S)-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶茂-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的制备将(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶茂-4-腈(6.0g)、N-[(S)-(4-硝基苯氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示化合物瑞德西韦的制备方法，其特征在于，/n化合物A-1在卤化铜作用下，脱丙酮叉保护基，得到瑞德西韦：/n

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物瑞德西韦的制备方法，其特征在于，
化合物A-1在卤化铜作用下，脱丙酮叉保护基，得到瑞德西韦：





2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下反应步骤：
(1)将化合物A-1以及反应溶剂加入到反应瓶中，搅拌至溶解；
(2)向反应瓶中加入卤化铜，升温，反应；
(3)反应完成后，经分液、洗涤、干燥、浓缩，得到瑞德西韦。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤(1)中的所述溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。


4.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤(1)中的所述溶剂选自乙腈。


5.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤(2)...

【专利技术属性】
技术研发人员：张占涛，张勇，李书彬，范传文，林栋，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37