替诺福韦绿色环保的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种替诺福韦绿色环保的制备方法，属于替诺福韦制备技术领域。本发明专利技术包括以下步骤：(1)加入溶剂和R‑羟丙基腺嘌呤；分次加入偶联催化剂，升温，滴加对甲苯磺酰甲氧基膦酸二烷基酯，保温搅拌；(2)降温，调节pH；升温，减压浓缩；(3)降温，加入丙酮；降温搅拌，过滤，减压浓缩；(4)加入SO

【技术实现步骤摘要】
替诺福韦绿色环保的制备方法
本专利技术涉及一种替诺福韦绿色环保的制备方法，属于替诺福韦制备

技术介绍
替诺福韦，也称为(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)，是由下式I的结构来表示：病毒性肝炎和艾滋病等由病毒感染所致的疾病是威胁人类健康的重大疾病，虽然抗病毒药物的研究已经取得重要的进步，发现了一些临床有效地抗病毒的药物，如于干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等用于治疗乙肝，齐多夫定、司他夫定、奈韦拉平、茚地那韦等用于治疗艾滋病的药物，但是这些药物具有不少的副作用，而且长期使用，病毒会变异产生抗体，因此药学界推出新的抗病毒药物，其中以式Ⅴ富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和式Ⅵ富马酸丙酚替诺福韦(TAF)最为突出。富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)是核苷酸类逆转录酶抑制剂，2001年10月，美国食品药品管理局(FDA)批准替诺福韦用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染，2008年8月又获准用于治疗慢性乙型肝炎。2014年6月17日，富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)正式在中国上市，用于成人及12岁以上的青少年慢性乙型肝炎(CHB)的治疗，TDF是国内最常使用的乙肝抗病毒药物之一。富马酸丙酚替诺福韦(TAF)在2016年获得美国FDA批准，用于慢性乙型肝炎患者的治疗。紧接着日本、欧盟和老挝、印度迅速批准上市，用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝病毒(HBV)感染患者,2018年富马酸丙酚替诺福韦(TAF)经国家药监局快速审批后正式在中国上市，TAF是作为TDF的升级版,为国外乙肝初始治疗首推药物，它的抗病毒效果非常强，而且具有8年零耐药的数据，可以说是乙肝治疗“高效、低耐药”的理想药物，相比之下TAF克服了部分TDF的缺点，且TAFIII期研究的96周疗效和安全性结果则显示，TAF在保持较高病毒抑制率的情况下，没有发现耐药。富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和富马酸丙酚替诺福韦(TAF)目前工业化的主要路线，都是以替诺福韦(PMPA)为原料制备得到。富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)以替诺福韦(PMPA)为原料，在三乙胺和四丁基溴化铵的作用下，与氯甲基碳酸异丙酯膦酯化，富马酸成盐制得。路线如下：(参考US5935946)富马酸丙酚替诺福韦(TAF)目前工业化的两条主要路线，也从PMPA出发，一种先与苯酚在DCC、NMP的作用下缩合反应生成替诺福韦单苯酯，另外一种是PMPA与亚磷酸三苯酯酯，在DMAP的作用下交换反应生成替诺福韦单苯酯，然后替诺福韦单苯酯与氯化亚砜作用，发生磷酰氯化反应，再与L-丙氨酸乙酯盐酸盐反应生成丙酚替诺福韦。路线如下:(参考CN1443189A、CN103842366A)替诺福韦(PMPA)合成路线为以R-羟丙基腺嘌呤(HPA)为起始物料，在有机碱的作用下与甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯或甲磺酰甲氧基膦酸二叔丁醇酯反应制得(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤或(R)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤，(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤或(R)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤再强酸条件下(如：盐酸、氢溴酸、硫酸、三甲基卤代硅烷等等)经过水解制得。路线一如下：(参考CN111205326、CN110655535、CN110452269、CN108409789、CN104230987、CN108003193)路线二如下：(参考org.process.res.dev24(8)1420-14272020)(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤或(R)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤使用传统的强酸水解脱脂基，这些强酸为：盐酸、氢溴酸、硫酸、三甲基卤代硅烷等等，因其本质上的高度腐蚀性，所以对设备腐蚀性大，尤其在高温条件下反应有大量盐酸气或氢溴酸气体溢出，对生产环境会产生不友好作用；由于使用量较大，在生产上会产生大量强酸性高盐废水，需要通过碱中和、除盐后才能排放，从而导致了制造成本的增加，以及限制了生产规模。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是：克服现有技术中的不足，提供一种替诺福韦绿色环保的制备方法，其设计科学合理，反应条件温和，易操作，避免了生产过程产生大量高盐废水，减少环保处理成本，产品收率和纯度明显提高，适合绿色环保工业化生产。本专利技术所述的替诺福韦绿色环保的制备方法，包括以下步骤：(1)向反应釜加入溶剂和R-羟丙基腺嘌呤，搅拌；分三次加入偶联催化剂异丙醇镁，内温升至70～75℃，向反应釜内滴加对甲苯磺酰甲氧基膦酸二烷基酯，滴加完毕，控制温度70～75℃保温搅拌6～7小时；(2)反应结束，内温降至20～30℃，向反应釜滴加盐酸，调节pH至6.5～7.5；内温升至70～80℃，减压浓缩溶剂至无液体流出；(3)浓缩完毕后，内温降至30℃，缓慢加入丙酮，搅拌溶解；内温降至5-10℃，搅拌1小时，过滤，滤去不溶物，收集滤液，将滤液加入反应釜中，控制内温度30～40℃，减压浓缩至无液体流出，得到(R)-9-[2-(二烷基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA-diester)；(4)加入SO42-/ZrO2-Nd2O3型固体酸，搅拌将反应釜夹套中油浴温度升温，在1小时内向反应釜内缓慢加入去离子水；(5)加料完毕，保持反应釜夹套中油浴温度，搅拌反应；趁热过滤，滤除SO42-/ZrO2-Nd2O3型固体酸，滤饼用80℃热去离子水20L分10次洗涤，收集滤液；(6)将滤液趁热转移至反应釜中，保持釜内温度60-70℃，搅拌下加入活性碳，搅拌脱色1小时，趁热过滤，滤除活性碳，收集滤液；(7)将滤液趁热转移至反应釜中，保持釜内温度60-70℃，搅拌下向反应釜中滴加氢氧化钠溶液，调节pH至2.0～3.0，滴加完毕，将反应釜内温度缓慢降至0～5℃，搅拌1～2小时；(8)将反应釜中料液离心至干，滤饼用水洗涤，离心至干后取出滤饼，得到替诺福韦湿品，控制温度70～75℃，减压干燥20h，制得所述的白色粉末状替诺福韦。优选的，对甲苯磺酰甲氧基膦酸二烷基酯为对甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯或甲磺酰甲氧基膦酸二叔丁酯。优选的，步骤(4)中，所用去离子水与PMPA-diester的质量比为0.5-2，进一步优选为1.0。优选的，SO42-/ZrO2-Nd2O3型固体酸与PMPA-diester的质量比为0.1-0.5，进一步优选为0.2。所述的PMPA-diester指(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA-二乙酯)或(R)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤PMPA-二叔丁醇酯，两者的结构式分别如下：优选的，PMPA-二乙酯水解油浴温度为100℃-200℃，进一步优选为110-115℃。优选的，PMPA-二叔丁醇酯水解油浴温度为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替诺福韦绿色环保的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：/n(1)向反应釜中加入溶剂和R-羟丙基腺嘌呤，搅拌；分次加入偶联催化剂，升温，向反应釜内滴加对甲苯磺酰甲氧基膦酸二烷基酯，滴加完毕，保温搅拌；/n(2)反应结束，降温，向反应釜滴加盐酸，调节pH；升温，减压浓缩溶剂；/n(3)浓缩完毕后，降温，加入丙酮，搅拌溶解；降温搅拌，过滤，将滤液加入反应釜中，减压浓缩，得到(R)-9-[2-(二烷基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤PMPA-diester；/n(4)加入SO

【技术特征摘要】
1.一种替诺福韦绿色环保的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)向反应釜中加入溶剂和R-羟丙基腺嘌呤，搅拌；分次加入偶联催化剂，升温，向反应釜内滴加对甲苯磺酰甲氧基膦酸二烷基酯，滴加完毕，保温搅拌；
(2)反应结束，降温，向反应釜滴加盐酸，调节pH；升温，减压浓缩溶剂；
(3)浓缩完毕后，降温，加入丙酮，搅拌溶解；降温搅拌，过滤，将滤液加入反应釜中，减压浓缩，得到(R)-9-[2-(二烷基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤PMPA-diester；
(4)加入SO42-/ZrO2-Nd2O3型固体酸，搅拌，将反应釜夹套中油浴升温，向反应釜内加入去离子水；
(5)搅拌反应；趁热过滤，滤除SO42-/ZrO2-Nd2O3型固体酸，收集滤液；
(6)将滤液转移至反应釜中，保持釜内温度，搅拌脱色，趁热过滤，收集滤液；
(7)将滤液转移至反应釜中，搅拌下向反应釜中滴加氢氧化钠溶液，调节pH，滴加完毕，降温搅拌；
(8)将反应釜中料液离心至干，取出滤饼，得到替诺福韦湿品；减压干燥，制得所述的白色粉末状替诺福韦。


2.根据权利要求1所述的替诺福韦绿色环保的制备方法，其特征在于：对甲苯磺酰甲氧基膦酸二烷基酯为对甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯或甲磺酰甲氧基膦酸二叔丁酯。


3.根据权利要求1所述的替诺福韦绿色环保的制备方法，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：舒亮，窦中友，林斌，张维浩，
申请(专利权)人：山东立新制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37