具有细胞渗透性的BCL-XL抑制剂的抗体药物缀合物制造技术

本发明专利技术涉及具有细胞渗透性的BCL‑XL抑制剂的抗体药物缀合物。本文公开了小分子Bcl‑xL抑制剂和含有小分子Bcl‑xL抑制剂的抗体药物缀合物(ADC)。公开的Bcl‑xL抑制剂和ADC尤其可用于抑制抗凋亡的Bcl‑xL蛋白，作为治疗与失调的细胞程序死亡途径有关的疾病的治疗途径。

【技术实现步骤摘要】
具有细胞渗透性的BCL-XL抑制剂的抗体药物缀合物本申请是申请日为2015年12月9日，申请号为201580075744.2，名称为“具有细胞渗透性的BCL-XL抑制剂的抗体药物缀合物”的专利技术专利申请的分案申请。1.专利
本公开涉及抑制Bcl-xL抗凋亡蛋白的活性的化合物、含有这些抑制剂的抗体药物缀合物、用于合成这些抑制剂和抗体药物缀合物的方法、含有这些抑制剂和抗体药物缀合物的组合物以及治疗其中抗凋亡Bcl-xL蛋白被表达的疾病的方法。2.背景细胞程序死亡被认为是所有活物种的组织动态平衡的主要生化过程。尤其是在哺乳动物中，已经表明它可调节早期胚胎发育。在生命的后期，细胞死亡是除去潜在危险细胞(例如，携带癌性缺陷的细胞)的默认机构。已经发现了一些凋亡途径，一个最重要的途径与蛋白的Bcl-2家族有关，其是细胞程序死亡的线粒体(还称为“固有的”)途径的关键调节剂。参见Danial&Korsmeyer,2004,Cell116:205-219。凋亡途径失调涉及许多重要疾病的病变，例如，神经变性病症(细胞程序死亡上调)，例如，阿尔茨海默氏病；和增殖疾病(细胞程序死亡下调)，例如，癌症、自身免疫疾病和促血栓形成的病症。在一方面，下调的细胞程序死亡(且更尤其是蛋白的Bcl-2家族)与癌性恶性肿瘤的发病有关的密切关系已经表明了靶向这种疑难病的新方法。研究已经表明，例如，抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL在许多癌细胞类型中过度表达。参见，Zhang,2002,NatureReviews/DrugDiscovery1:101；Kirkin等人，2004,BiochimicaBiophysicaActa1644:229-249；以及Amundson等人，2000,CancerResearch60:6101-6110。这种失调的结果是被改变的细胞的存活，这在正常情况下将会另外进行细胞程序死亡。与未调节的增殖有关的这些缺陷的重复，被认为是癌性演变的起点。这些发现以及许多其它发现，使得在靶向癌症的药物研发中，可能出现新的策略。如果小分子能够进入细胞，并且克服抗凋亡蛋白的过度表达，则它可能重新设定凋亡过程。这种策略的好处是，它可以减轻耐药性的问题，这种问题通常是凋亡失调(异常存活)的结果。研究人员还已经证明，为了通过固有的凋亡途径来执行编程性细胞死亡，血小板也含有必要的凋亡机构(例如，Bax、Bak、Bcl-xL、Bcl-2、细胞色素C、半胱天冬酶-9、半胱天冬酶-3和APAF-1)。虽然循环血小板产生是正常生理过程，但过量的血小板或血小板的非所要求的活化导致或加重许多疾病。以上说明，能够在哺乳动物中抑制血小板中的抗凋亡蛋白和减少血小板数量的治疗剂，可以用于治疗促血栓形成病症和以过量的血小板或血小板的非所要求的活化为特征的疾病。已经研发了许多Bcl-xL抑制剂，用于治疗与凋亡途径失调有关的疾病(例如，癌症)。然而，Bcl-xL抑制剂可以作用于除了靶细胞(例如，癌细胞)以外的细胞。例如，临床前研究表明，Bcl-xL的药理学失活降低血小板半衰期，并且引起血小板减少(参见Mason等人，2007,Cell128:1173-1186)。由于Bcl-xL在调节细胞程序死亡中的重要性，所以，本领域还需要选择性地或非选择性地抑制Bcl-xL活性的药剂，作为治疗其中细胞程序死亡的失调通过抗凋亡Bcl-2家族蛋白(例如，Bcl-xL)表达或过度表达的疾病的途径。相应地，需要剂量限制性毒性降低的新的Bcl-xL抑制剂。另外，还需要递送限制毒性的Bcl-xL抑制剂的新方法。将药物递送到细胞中的一个可能的方法是通过使用抗体药物缀合物(ADC)来递送药物，这对于Bcl-xL抑制剂来说，还没有进行探索。通过连接子，将细胞毒类药物与单克隆抗体进行化学连接，形成ADC。ADC的单克隆抗体选择性地与细胞(例如，癌细胞)的靶点抗原结合，并将药物释放到细胞中。ADC具有治疗潜力，这是由于它们将抗体的特异性和药物的细胞毒素潜力结合在一起。尽管如此，到目前为止，由于各种因素，例如，不利的毒性特性、低的效果和差的药理学参数，因此研发ADC作为治疗剂的成果很有限。相应地，研发能够克服这些问题并且可以选择性地将Bcl-xL递送到靶向癌细胞中的新的ADC，将成为有重大意义的发现。3.概述现在已经发现，当给药形式是与细胞表面上表达的抗原结合的抗体药物缀合物(ADC；也称为免疫缀合物)形式时，Bcl-xL的小分子抑制剂是有效的，其中抑制Bcl-xL和后续的诱导细胞程序死亡是有益的。这个发现首次提供了对于感兴趣的具体细胞和/或组织的靶向Bcl-xL抑制治疗、潜在地降低了达到目标治疗益处所必需的血清水平和/或避免和/或改善了与全身性给予小分子Bcl-xL抑制剂本身有关的潜在副作用。相应地，在一方面，本公开提供了包含Bcl-xL抑制剂的ADC，尤其可用于抑制抗凋亡的Bcl-xL蛋白，作为治疗与细胞程序死亡途径失调有关的疾病(例如，癌症)的治疗途径。ADC通常包含Bcl-xL的小分子抑制剂(本文称为Bcl-xL抑制剂)，它通过连接子与抗体连接，所述抗体特异性地结合感兴趣的靶细胞上表达的抗原。ADC的抗体可以是通常(但不一定是特异性)与感兴趣的靶细胞的表面上表达的抗原结合的任何抗体。感兴趣的靶细胞通常包括：需要通过抑制抗凋亡Bcl-xL蛋白来诱导细胞程序死亡的细胞，包括，例如(没有限制性)，表达或过度表达Bcl-xL的肿瘤细胞。靶点抗原可以是感兴趣的靶细胞上表达的任何蛋白，但通常是在靶细胞上独特表达并且在正常或健康细胞上没有表达的蛋白；或与正常或健康细胞相比较，在靶细胞上过度表达的蛋白，以便ADC选择性地靶向感兴趣的具体细胞，例如，肿瘤细胞。正如本领域所公认的那样，与内化所结合的ADC的某些细胞表面抗原结合的ADC具有某些优越性。相应地，在一些实施方案中，抗体靶向的抗原是能够使其结合的ADC内化的抗原。然而，ADC靶向的抗原无需是使结合的ADC内化的抗原。在靶细胞或组织外部释放的Bcl-xL抑制剂可以通过被动扩散或其它机制进入细胞，抑制Bcl-xL。本领域技术人员会理解，具体抗原以及由此选择的抗体取决于感兴趣的目标靶细胞的特征。在某些具体治疗实施方案中，ADC的抗体的靶点抗原是在已知的正常或健康细胞类型上没有表达的抗原，或被怀疑至少部分地依赖于Bcl-xL存活的抗原。在其它某些具体治疗实施方案中，ADC的抗体是适合于给予人类的抗体。用作治疗靶点的种类繁多的细胞特异性抗原，以及结合这些抗原的抗体是本领域已知的，获得适合于靶向已知的细胞特异性抗原的其它抗体的技术或后来发现的细胞特异性抗原也是本领域已知的。这些不同抗体中的任何抗体可以包括在本文描述的ADC中。在性质上，连接ADC的Bcl-xL抑制剂与抗体的连接子可以是长的、短的、柔性、刚性、疏水性或亲水性的连接子，或可以包含不同特征的片段，例如，柔性片段、刚性片段等等。连接子可以是对于胞外环境化学上稳定的连接子，例如，在血流中化学稳定，或可以包括在胞外环境中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.抗体药物缀合物(ADC)，其包含通过连接子与抗体连接的药物，其中所述药物是按照结构式(IIa)的Bcl-xL抑制剂∶/n

【技术特征摘要】
20141209 US 62/0897661.抗体药物缀合物(ADC)，其包含通过连接子与抗体连接的药物，其中所述药物是按照结构式(IIa)的Bcl-xL抑制剂∶



或其可药用盐，其中∶
Ar选自其任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基、甲基和卤代甲基的取代基取代；
Z1选自N、CH和C-CN；
Z2选自NH、CH2、O、S、S(O)和S(O2)；
R1选自甲基、氯和氰基；
R2选自氢、甲基、氯和氰基；
R4是氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烃基或C1-4羟烃基，其中R4的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烃基和C1-4羟烃基任选被一个或多个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
R10a、R10b和R10c各自彼此独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烃基；
R11a和R11b各自彼此独立地选自氢、甲基、乙基、卤代甲基、羟基、甲氧基、卤素、CN和SCH3；
n是0、1、2或3；和
#代表与连接子L的连接点。


2.组合物，其包含按照权利要求1的ADC和载体、赋形剂和/或稀释剂。


3.按照结构式D-L-Rx的合成子，或其可药用盐，其中∶
D是药物；
L是连接子；和
Rx是包含能够共价连接合成子与抗体的官能团的部分，
和进一步的，其中药物D是按照下列结构式的Bcl-xL抑制剂∶



或其可药用盐，其中∶
Ar选自其任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基、甲基和卤代甲基的取代基取代；
Z1选自N、CH和C-CN；
Z2选自NH、CH2、O、S、S(O)和S(O2)；
R1选自甲基、氯和氰基；
R2选自氢、甲基、氯和氰基；
R4是氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烃基或C1-4羟烃基，其中R4的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烃基和C1-4羟烃基任选被一个或多个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
R10a、R10b和R10c各自彼此独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：ER博海尔特，SL阿克勒，陶志福，王锡禄，G多赫蒂，VL马琳，GM萨利文，宋晓宏，AR昆策尔，DS维尔希，M布伦科，AS朱德，AJ索尔斯，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：美国;US