氘代二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种氘代二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为治疗和预防乙型肝炎的药物的应用。具体地说，本发明专利技术涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中各变量如说明书所定义。本发明专利技术还涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐作为药物的用途，尤其是作为治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氘代二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
本专利技术属于医药领域。具体地，本专利技术涉及一种氘代二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。本专利技术还涉及这些氘代二氢嘧啶类化合物同其他抗病毒剂组成的组合物，及其用于治疗和预防乙型肝炎病毒(HBV)感染的应用。
技术介绍
乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和/或持续渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还可引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。被许可用于治疗慢性肝炎的常规药物是干扰素和拉米夫定(lamivudine)。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；虽然拉米夫定(lamivudine)具有良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(3-TC)的IC50值为300nM(Science,299(2003),893-896)。Deres等报道了以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。Bay41-4109在临床研究中表现出较好的药物代谢性质(Science,299(2003),893-896)，通过对其作用机制的研究发现，杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66(2003),2273-2279)。目前仍然需要有新的能够有效地用作抗病毒药物的化合物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物。
技术实现思路
本专利技术涉及新型氘代二氢嘧啶类化合物和其在制备治疗与预防HBV感染的药物中的用途。特别地，本专利技术所涉及一种新型的氘代二氢嘧啶类化合物的化合物，及其药学上可接受的组合物，该化合物具有药代动力学性质好、溶解性好、稳定性好、对肝药酶基本无诱导作用和较小的毒性等优点，可以有效抑制HBV感染，其在抗HBV方面有很好的应用前景。一方面，本专利技术涉及一种氘代化合物，其为如式(I)或(Ia)所示的氘代化合物或如式(I)或(I)所示的氘代化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或硝基；R2为甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中所述甲基、乙基、正丙基和异丙基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个氘所取代；R3为苯基或者5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述苯基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、HO、CN、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-OC(＝O)-C1-3亚烷基、HOOC-C1-3亚烷基、C1-4烷氧基-C1-3亚烷基和C1-4烷基-S(＝O)2-的取代基所取代；其中，W为CH或N；X1为-C(＝O)-、-S(＝O)2-或-(CR7R8)j-；各R7和R8独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氨基、C1-6烷基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基-OC(＝O)-、羧基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或C1-6卤代烷基，或R7、R8和与它们相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或羰基；R4为C1-6烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、其中，所述C1-6烷基未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、HO、甲基或HOOC-的取代基所取代，所述5-6个环原子组成的杂芳基未被取代或被1、2、3、4或5个R13取代基所取代；各R9、R11和R12独立地为氘、F、Cl、Br、氨基、C1-6烷基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基-OC(＝O)-、羧基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或C1-6卤代烷基；各R13独立地为氘、F、Cl、Br、HOOC-(CRaRb)g-、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基、苄基、C1-6烷氧基C1-4烷基、羟基C1-6烷基或5-6个环原子组成的杂芳基；其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基、苄基、C1-6烷氧基C1-4烷基、羟基C1-6烷基和5-6个环原子组成的杂芳基未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、HO、HOOC-(CRaRb)j-、HOOC-C2-6烯基或C1-6烷基-NHC(＝O)-的取代基所取代；各R11a独立地为氘、F、Cl、Br、氨基、C1-6烷基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基-OC(＝O)-、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或C1-6卤代烷基，或相邻的两个R11a和与它们相连的碳原子一起形成5个原子组成的杂环基，其中所述5个原子组成的杂环基未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、氨基或C1-6烷基的取代基所取代；R10为HO、5-6个环原子组成的杂芳基、苯基、C3-6环烷基、HO-S(＝O)2-、(HO)2P(＝O)-、R14-S(＝O)2-NRcC(＝O)-、HOOC-(CRaRb)q-或C1-6烷基-NRcC(＝O)-，其中所述5-6个环原子组成的杂芳基、苯基、C3-6环烷基和C1-6烷基-NRcC(＝O)-中的C1-6烷基未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、HO、C1-6烷基或HOOC-的取代基所取代；R14为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和5-6个环原子组成的杂芳基未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、HO、C1-4烷基或HOOC-的取代基所取代；R10b为HOOC-(CRaRb)t-或C1-6烷基-NHC(＝O)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氘代化合物，其为如式(I)或(Ia)所示的氘代化合物或如式(I)或(Ia)所示的氘代化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181225 CN 2018115921676一种氘代化合物，其为如式(I)或(Ia)所示的氘代化合物或如式(I)或(Ia)所示的氘代化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，



其中，各R
1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或硝基；

R
2为CDH
2、CD
2H、CD
3、CD
3CD
2或CD
3CH
2；

R
3为苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、HO、CN、C
1-4烷基、羟基C
1-4烷基、C
1-4烷基-OC(＝O)-、C
1-4烷基-OC(＝O)-C
1-3亚烷基-、HOOC-C
1-3亚烷基-、C
1-4烷氧基-C
1-3亚烷基-或C
1-4烷基-S(＝O)
2-的取代基所取代；

其中，W为CH或N；
X
1为-C(＝O)-、-S(＝O)
2-或-(CR
7R
8)
j-；

各R
7和R
8独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、NH
2C(＝O)-、C
1-4烷基-OC(＝O)-、羧基、羧基C
1-3烷基、羟基C
1-4烷基、乙氧基乙基、甲氧基乙基、异丙氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基甲基或C
1-4卤代烷基，或R
7、R
8和与它们相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或羰基；

R
4为C
1-6烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、
其中，所述C
1-6烷基未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、HO、甲基或HOOC-的取代基所取代，所述5-6个环原子组成的杂芳基未被取代或被1、2、3、4或5个R
13取代基所取代；

各R
9、R
11和R
12独立地为氘、F、Cl、Br、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、NH
2C(＝O)-、C
1-4烷基-OC(＝O)-、羧基、羧基C
1-3烷基、羟基C
1-4烷基、乙氧基乙基、甲氧基乙基、异丙氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基甲基或C
1-4卤代烷基；

各R
13独立地为氘、F、Cl、Br、HOOC-(CR
aR
b)
g-、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、苯基、苄基、C
1-6烷氧基C
1-4烷基、羟基C
1-6烷基或5-6个环原子组成的杂芳基；其中所述C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、苯基、苄基、C
1-6烷氧基C
1-4烷基、羟基C
1-6烷基和5-6个环原子组成的杂芳基未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、HO、HOOC-(CR
aR
b)
j-、HOOC-C
2-6烯基或C
1-6烷基-NHC(＝O)-的取代基所取代；

各R
11a独立地为氘、F、Cl、Br、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、NH
2C(＝O)-、C
1-4烷基-OC(＝O)-、羟基C
1-4烷基、乙氧基乙基、甲氧基乙基、异丙氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基甲基或C
1-4卤代烷基，或相邻的两个R
11a和与它们相连的碳原子一起形成1,3–二氧戊环，其中所述1,3–二氧戊环未被取代或被1或2个选自氘、F、Cl、Br、氨基、甲基、乙基、正丙基或异丙基的取代基所取代；

R
10为HO、5-6个环原子组成的杂芳基、苯基、C
3-6环烷基、HO-S(＝O)
2-、(HO)
2P(＝O)-、R
14-S(＝O)
2-NR
cC(＝O)-、HOOC-(CR
aR
b)
q-或C
1-6烷基-NR
cC(＝O)-，其中所述5-6个环原子组成的杂芳基、苯基、C
3-6环烷基和C
1-6烷基-NR
cC(＝O)-中的C
1-6烷基未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、HO、C
1-6烷基或HOOC-的取代基所取代；

R
14为C
1-6烷基、C
3-6环烷基、苯基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述C
1-6烷基、C
3-6环烷基、苯基和5-6个环原子组成的杂芳基未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、HO、C
1-4烷基或HOOC-的取代基所取代；

R
10b为HOOC-(CR
aR
b)
t-或C
1-6烷基-NHC(＝O)-，其中所述C
1-6烷基-NHC(＝O)-中的C
1-6烷基未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、HO、甲基、乙基、异丙基或HOOC-的取代基所取代；

各R
a、R
b和R
c独立地为氢、氘或C
1-4烷基，其中所述C
1-4烷基未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、HO、甲基、乙基或HOOC-的取代基所取代；

各f、n、t、g、j和m独立地为0、1、2、3或4；
各k和q独立地为1、2或3。


根据权利要求1所述的氘代化合物，其具有式(II)或式(IIa)所示结构：



其中，各R
1和R
1a独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或硝基。



根据权利要求1或2所述的氘代化合物，R
4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、
其中，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基未被取代或被1、2、3、4或5个选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：任青云，刘辛昌，张英俊，S·戈尔德曼，王猛，丘荣茂，颜光华，雷斗兴，李凤，邹致富，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44