大环类酪氨酸激酶抑制剂及其用途制造技术

通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或立体异构体，/n

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大环类酪氨酸激酶抑制剂及其用途专利
本专利技术属于医药
，具体涉及大环类酪氨酸激酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、酯或立体异构体。所述酪氨酸激酶为TRK、ALK和/或ROS1中的一种或多种。本专利技术另外涉及含有所述化合物或其药学上可接受的盐、酯或立体异构体的药物组合物或制剂，制备所述化合物或其药学上可接受的盐、酯或立体异构体的方法，以及所述化合物或其药学上可接受的盐、酯或立体异构体的用途。专利技术背景癌症，又称恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康和生命。2004年，全球有740万人死于癌症。2008年，中国进行了第三次全国死因情况调查，表明中国癌症死亡率在过去30年间增长了八成左右，每年死于癌症的人接近200万，形势非常严峻。分子靶向治疗是近年癌症治疗上的重大突破。相对于手术、放疗及化疗等传统的治疗手段，分子靶向治疗以其高特异性和相对较低的毒副反应为癌症的治疗开辟了一个新天地，已逐渐成为晚期癌症患者的标准治疗方案。蛋白激酶作为靶向治疗的一大领域，是细胞生长、增殖和存活的关键调控剂，其遗传和表观遗传改变都可能导致癌症的发生。ALK，即间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase)，因首次在间变性大细胞淋巴瘤AMS3细胞株中发现而得名。EML4属于棘皮动物微管相关样蛋白家族，由N末端碱基区、疏水的棘皮动物微管相关蛋白区以及WD重复区三部分构成。已有文献报道EML4-ALK融合基因与肿瘤的形成有关，其中N末端碱基区的作用最为重要。Soda等于2007年首次报道了非小细胞肺癌(NSCLC)中EML4-ALK基因融合，这一融合是在第2号染色体短臂发生倒位所致，其中EML4在N-末端融合到细胞内ALK激酶区域。EML4-ALK融合位点多种多样，至少形成了8种EML4-ALK突变体。已在多种癌症中发现ALK突变，包括间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、非小细胞肺癌、炎症性肌纤维母细胞肿瘤、结肠直肠癌、乳腺癌和其他若干癌症。ROS1也是目前备受关注的酪氨酸激酶受体。ROS1位于6q21区，全长cDNA包含44个外显子。其编码2347个氨基酸，分子量为259kDa。其基本结构由膜外区域(氨基酸1-1861)、跨膜区域(氨基酸1862-1882)及膜内的酪氨酸激酶活性区域(氨基酸1883-2347)组成。ROS1的第一个原癌基因融合位点(FIG-ROS1)发现于胶质母细胞瘤中，6q21上240个碱基的中间缺失导致FIG-ROS1融合蛋白的表达，这可激活酪氨酸激酶的活性。同样已在多种癌症中发现ROS1突变，包括胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌等癌症。Trk是一类神经生长因子激活的酪氨酸激酶家族，包括TrkA、TrkB和TrkC三个亚型，分别由NTRK1(neurotrophicreceptortyrosinekinase1)、NTRK2和NTRK3基因编码。Trk激酶被磷酸化后，能够激活下游信号分子，从而起到调节细胞增殖、分化、代谢、凋亡等作用。NTRK基因可以与其他基因发生融合，导致Trk激酶的高表达或者Trk激酶活性持续升高，最终可能引起癌症的发生。NTRK基因融合出现在多种成人和儿童实体瘤中，包括乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌，以及各种肉瘤。上述三种酪氨酸激酶存在较强的同源性。ROS1基因和ALK基因在酪氨酸激酶区域序列具有49％同源性，而在激酶催化区的ATP结合位点二者同源性高达77％。TRKA/B/C的激酶区域序列具有80％以上的同源性。TRKA基因、ROS1基因和ALK基因在酪氨酸激酶区域序列具有40％左右的同源性。已上市的ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)同时有ROS1和TRK抑制活性，并且TRK抑制剂恩曲替尼(Entrectinib)也具有ALK和ROS1抑制活性。目前，已上市的ALK/ROS1抑制剂以及2017年申报上市的NTRK抑制剂在长期用药过程中均出现了耐药现象，主要是因为基因突变导致激酶蛋白中氨基酸序列发生了改变，如ALK激酶中常见的突变位点有L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174L等，ROS1激酶中常见的突变位点有G2032R、D2033N、S1986F、L2026M、L1951R等，并且NTRK激酶中常见的突变位点有G595R、G623R、G667C、G623E、L686M等。因此，开发一种药效强、毒性低且能够解决耐药性问题的抗肿瘤药物具有非常重要的临床价值和意义。专利技术概述本专利技术要解决的技术问题是提供一类结构新颖的、具有酪氨酸激酶受体抑制作用的化合物或其药学上可接受的盐、酯或立体异构体。所述酪氨酸激酶受体可以为TRK、ALK和ROS1中的一种或多种。此外，该类化合物可以对TrkA和TrkB和TrkC激酶中的一种或多种均具有较好的抑制活性，在生物体内具有较高的暴露量和生物利用度。本专利技术要解决的技术问题还包括提供使用本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、酯或立体异构体治疗由TRK、ALK和ROS1中的一种或多种酪氨酸激酶受体介导的癌症性疾病。所述癌症性疾病可以对已有的一种或多种治疗活性剂已产生耐药性，并且所述耐药性可以是由编码靶点的基因突变所引起的。优选地，所述突变基因是NTRK基因。在一个方面，本申请提供通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或立体异构体，其中：M1、M2、M3、M4、M5、M6和M7各自独立地选自C、C(R1)和N；X1、X2、X3和L1在每次出现时各自独立地选自-C(R5)(R6)-、-N(R4)-、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；环A选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-8元单芳基、8-10元稠芳基、5-10元单杂芳基和8-10元稠杂芳基；环B不存在，或者选自3-10元环烷基和3-10元杂环基，并且当环B不存在时，X2和X3直接通过化学键相连接；R1、R2、R3、R5和R6在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基和任选被一个或多个Q1取代的如下基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-ORa、-SRa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-OS(O)Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-NR本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或立体异构体，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181109 CN 201811328658X;20190130 CN 201910091922通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或立体异构体，



其中：
M
1、M
2、M
3、M
4、M
5、M
6和M
7各自独立地选自C、C(R
1)和N；

X
1、X
2、X
3和L
1在每次出现时各自独立地选自-C(R
5)(R
6)-、-N(R
4)-、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)
2-；

环A选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-8元单芳基、8-10元稠芳基、5-10元单杂芳基和8-10元稠杂芳基；
环B不存在，或者选自3-10元环烷基和3-10元杂环基，并且当环B不存在时，X
2和X
3直接通过化学键相连接；

R
1、R
2、R
3、R
5和R
6在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基和任选被一个或多个Q
1取代的如下基团：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、-OR
a、-SR
a、-NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
aR
b、-C(O)NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-S(O)R
a、-S(O)OR
a、-OS(O)R
a、-OS(O)OR
a、-OS(O)NR
aR
b、-S(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)OR
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-S(O)
2R
a、-S(O)
2OR
a、-OS(O)
2R
a、-OS(O)
2OR
a、-OS(O)
2NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)
2OR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；Q
1在每次出现时独立地选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基氨基、二(C
1-6烷基)氨基、卤代C
1-6烷基、羟基C
1-6烷基、氨基C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；

R
4在每次出现时独立地选自氢和任选被一个或多个Q
2取代的如下基团：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-S(O)R
a、-S(O)OR
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2R
a、-S(O)
2OR
a、-S(O)
2NR
aR
b、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；Q
2在每次出现时独立地选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基氨基、二(C
1-6烷基)氨基、卤代C
1-6烷基、羟基C
1-6烷基、氨基C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；

或者X
1与L
1共同形成3-10元环烷基、3-10元杂环基或5-6元单杂芳基；和/或L
1与环A的部分环原子共同形成3-10元环烷基或3-10元杂环基；和/或X
2与环A的部分环原子共同形成3-10元环烷基或3-10元杂环基；所述3-10元环烷基、3-10元杂环基和5-6元单杂芳基任选各自独立地被选自以下的取代基取代：R
4、R
5、R
6、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基氨基、二(C
1-6烷基)氨基、卤代C
1-6烷基、羟基C
1-6烷基、氨基C
1-6烷基和卤代C
1-6烷氧基；

R
a和R
b在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基氨基、二(C
1-6烷基)氨基、卤代C
1-6烷基、羟基C
1-6烷基、氨基C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；并且

m、n、p、q和t各自独立地选自0、1、2、3、4和5。


如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯或立体异构体，其中：
M
1、M
2、M
3、M
4、M
5、M
6和M
7各自独立地选自C、C(R
1)和N，且其中至少一个为N；

X
1、X
2、X
3和L
1在每次出现时各自独立地选自-C(R
5)(R
6)-、-N(R
4)-和-O-；

环A选自6-8元单芳基和5-8元单杂芳基；
环B不存在，或者选自3-8元环烷基和3-8元杂环基；
R
1、R
2、R
3、R
5和R
6在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基和任选被1-3个Q
1取代的如下基团：C
1-6烷基、-OR
a、-NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
aR
b、-C(O)NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基和5-8元杂芳基；Q
1在每次出现时独立地选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基氨基、二(C
1-6烷基)氨基、卤代C
1-6烷基、羟基C
1-6烷基、氨基C
1-6烷基和卤代C
1-6烷氧基；

R
4在每次出现时独立地选自氢和任选被1-3个Q
2取代的如下基团：C
1-6烷基、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、3-8元环烷基和3-8元杂环基；Q
2在每次出现时独立地选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基氨基、二(C
1-6烷基)氨基、卤代C
1-6烷基、羟基C
1-6烷基、氨基C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、3-8元环烷基和3-8元杂环基；

或者X
1与L
1共同形成3-8元环烷基、3-8元杂环基或5-6元单杂芳基；和/或L
1与环A的部分环原子共同形成3-8元环烷基或3-8元杂环基；和/或X
2与环A的部分环原子共同形成3-8元环烷基或3-8元杂环基；所述3-8元环烷基、3-8元杂环基和5-6元单杂芳基任选各自独立地被选自以下的取代基取代：R
4、R
5、R
6、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基氨基、二(C
1-6烷基)氨基、卤代C
1-6烷基、羟基C
1-6烷基、氨基C
1-6烷基和卤代C
1-6烷氧基；

R
a和R
b在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基氨基、二(C
1-6烷基)氨基、卤代C
1-6烷基、羟基C
1-6烷基、氨基C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、3-8元环烷基和3-8元杂环基；并且

m、n、p、q和t各自独立地选自0、1、2、3、4和5。


如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯或立体异构体，其中：
M
1、M
2、M
3、M
4、M
5、M
6和M
7各自独立地选自C、C(R
1)和N，且其中至少一个为N；

X
1和L
1各自独立地选自-C(R
5)(R
6)-和-N(R
4)-；

X
2和X
3在每次出现时各自独立地选自-C(R
5)(R
6)-、-N(R
4)-和-O-；

环A选自苯基和5-6元单杂芳基；
环B不存在，或者选自3-6元单环烷基或3-6元单杂环基；
R
1、R
2、R
3、R
5和R
6在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基和任选被1-3个Q
1取代的如下基团：C
1-6烷基、-OR
a、-NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；Q
1在每次出现时独立地选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基氨基、二(C
1-6烷基)氨基、卤代C
1-6烷基、羟基C
1-6烷基、氨基C
1-6烷基和卤代C
1-6烷氧基；

R
4在每次出现时独立地选自氢和任选被1-3个Q
2取代的如下基团：C
1-6烷基、-C(O)R
a、3-6元环烷基和3-6元杂环基；Q
2在每次出现时独立地选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基氨基、二(C
1-6烷基)氨基、卤代C
1-6烷基、羟基C
1-6烷基、氨基C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、3-6元环烷基和3-6元杂环基；

或者X
1与L
1共同形成3-6元单杂环基或5-6元单杂芳基；和/或L
1与环A的部分环原子共同形成3-6元单环烷基或3-6元单杂环基；和/或X
2与环A的部分环原子共同形成3-6元单环烷基或3-6元单杂环基；所述3-6元单杂环基、5-6元单杂芳基和3-6元单环烷基任选各自独立地被选自以下的取代基取代：R
4、R
5、R
6、卤素、氨基、羟基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基氨基、二(C
1-6烷基)氨基、卤代C
1-6烷基、羟基C
1-6烷基、氨基C
1-6烷基和卤代C
1-6烷氧基；

R
a和R
b在每次出现时各自独立地选自氢、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基氨基、二(C
1-6烷基)氨基、卤代C
1-6烷基、羟基C
1-6烷基、氨基C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、3-6元环烷基和3-6元杂环基；

m为1、2或3；
n、p和q各自独立地选自0、1、2和3；并且
t为0或1。


如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯或立体异构体，其中所述化合物具有通式(II)的结构，



其中M
2、M
5和M
6各自独立地选自CH或N。



如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯或立体异构体，其中所述化合物具有通式(III)的结构，



其中：
环C选自3-6元饱和单杂环基和5-6元含氮单杂芳基，优选5-6元饱和单杂环基；所述3-6元饱和单杂环基和5-6元含氮单杂芳基任选各自独立地被选自以下的取代基取代：R
4、R
5、R...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘斌，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，轩竹生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37