一种作为CDK9抑制剂的多环酰胺类衍生物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术属于多环酰胺类衍生物技术领域，具体涉及一种作为CDK9抑制剂的多环酰胺类衍生物、其制备方法及用途。所述多环酰胺类衍生物表现出优异的CDK9酶抑制活性，可用于制备治疗癌症的药物，所述癌症尤其是血液癌，包括急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤等和实体瘤，包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、结直肠癌和肺癌等。

【技术实现步骤摘要】
一种作为CDK9抑制剂的多环酰胺类衍生物、其制备方法及用途
本专利技术属于多环酰胺类衍生物
，具体涉及一种作为CDK9抑制剂的多环酰胺类衍生物、其制备方法及用途。
技术介绍
细胞周期依赖蛋白激酶(CDKs)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞周期调节及细胞转录过程中起着关键的作用，其作为治疗癌症和其他一些疾病的重要靶点受到越来越多的关注。CDKs家族共有13个结构类似的不同亚型，可以被10个左右的细胞周期蛋白激活，发挥不同的生物学功能。根据作用机制不同，一般分为细胞周期性CDK(CDK1-6)和转录性CDK(CDK7-9)。CDK9主要参与转录调控过程，由CDK9和cyclin(T1、T2a、T2b、K)组成的异源二聚体参与组成正性转录延长因子(P-TEFb)，在转录调控过程中发挥关键作用。CDK9具有经典的蛋白激酶折叠，由C-端和N-端激酶域及一个小的C-端延伸区组成。CDK9作为P-TEFb的亚单位参与转录的延长过程，在转录过程中发挥重要作用。CDK9调控短寿命抗凋亡蛋白的RNA转录，CDK9通过磷酸化RNApolII来调控抗凋亡蛋白的表达。由RNApolII所催化的转录是一个多步骤过程。RNApolII大亚基的C端结构域包含串联的七肽重复序列上的Ser和Thr的磷酸化在转录过程中起重要作用。P-TEFb复合物中的CDK9磷酸化RNApolIICTD2位Ser的同时，也会磷酸化敏感的诱导因子DSIF和负性延长因子NELF。磷酸化会使NELF离去，同时会使DSIF转化为正性转录因子，随后RNApolII进入转录延长模式，转录延长过程启动1。抑制CDK9会导致抗凋亡蛋白Mcl-1、XIAP等的下调，从而使这些抗凋亡蛋白失去维持肿瘤细胞稳定性的能力，进而诱导肿瘤细胞的凋亡。CDK9还参与许多细胞功能的调节。选择性地抑制CDK9还可以作为肿瘤侵袭和转移的潜在治疗策略。最近也有报道CDK9的抑制剂能够通过抑制转录和转录后修饰从而下调MYC蛋白，因此对MYC驱动的肿瘤有抑制的作用2。此外抑制CDK9能够增加肿瘤环境中CD45+细胞数，提高CD3+T细胞的比例和激活树突细胞，因此联合CDK9的抑制剂能够增强肿瘤免疫检验点抑制剂(checkpointblockage)的免疫响应3。CDK作为治疗肿瘤和其他一些疾病的重要靶点，近20年来已有许多CDK抑制剂进入临床，并已有选择性CDK4/6抑制剂上市，这为研发选择性CDK抑制剂带来信心和希望。CDK9作为新颖和具有巨大潜力的抗肿瘤药物靶标，受到越来越多的关注，已有多个选择性CDK9抑制剂进入临床(Fadraciclib、Zotitraciclib、KB-130742和AZD-4573等)，以CDK9作为抗肿瘤药物靶标具有广阔应用前景。目前CDK9抑制剂按其母核结构大致分为：黄酮类、嘧啶类、吡啶类、苯三嗪类等其他类。其中一些CDK9抑制剂对CDK9具有较高的选择性(WO2017001354,WO2018192273,WO2019154177等)。但这些现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性或选择性等方面依然存在不确定性，因此有必要研究和开发新的选择性的CDK9抑制剂。参考文献：1、Boffoetal.CDK9inhibitorsinacutemyeloidleukemia.J.Eep.Clin.CancerRes.37,36(2018).2、Blakeetal.ApplicationofaMYCdegradationscreenidentifiessensitivitytoCDK9inhibitorsinKRAS-mutantpancreaticcancer.Sci.Signal.12,eeav7259(2019).3、Zhangetal.TargetingCDK9ReactivatesEpigeneticallySilencedGenesinCancer.Cell175,1244-1258(2018).
技术实现思路
为了解决现有技术的上述问题，本专利技术的目的在于提供一种多环酰胺类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，以筛选出在有效性、安全性和选择性等性能方面均具有优异性能的用作CDK9抑制剂的化合物。本专利技术的另一个目的是提供所述衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体的制备方法。为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：第一方面，本专利技术提供一种多环酰胺类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，所述多环酰胺类衍生物的结构如式(I)所示：其中：R1选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C3的烷基或取代或未取代的C1-C3的烷氧基；优选地，所述“取代”是指任选地被1-3个卤素取代；R2选自5-7元环烷基、5-7元环烯基、7-10元的稠环烷基、7-10元的桥环烷基、7-10元的螺环烷基、6-7元杂环基、6-7元杂环烯基、7-10元的稠杂环基，7-10元的桥杂环基、7-10元的螺杂环基，其中6-7元环烷基、6-7元环烯基、7-10元的稠环烷基、7-10元的桥环烷基、7-10元的螺环烷基、6-7元杂环基、6-7元杂环烯基、7-10元的稠杂环基，7-10元的桥杂环基、7-10元的螺杂环基任选地进一步被1-3个Ra所取代；Ra选自C1-C3烷基、羟基、卤素、氰基、C1-C3烷氧基、3-7元环烷基、3-7元杂环基、苯基、5-6元的杂芳基、8-10元的稠芳基、8-10元的稠杂芳基、＝O、NH2、NHRb、NRb2、S(O)Rb、S(O)2Rb、S(O)NH2、S(O)NHRb、S(O)N(Rb)2、S(O)2NH2、S(O)2NHRb、S(O)2N(Rb)2、NHS(O)Rb、NRbS(O)Rb、NHS(O)2Rb、NRbS(O)2Rb、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)Rb、NHC(O)Rb、NRbC(O)Rb、NHC(O)ORb、NRbC(O)ORb、C(O)NH2、C(O)NHRb、C(O)N(Rb)2，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、苯基、5-6元的杂芳基、8-10元的稠芳基、8-10元的稠杂芳基和氨基任选进一步被一个或多个Ra1所取代；Rb独立地选自取代或未取代的C1-C3的烷基、取代或未取代的3-6元的环烷基或取代或未取代的杂环基；此处“取代”是指任选地被1-3个选自烷基、羟基、卤素、氰基、氨基或烷氧基的取代基取代；Ra1选自C1-C3烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-C3烷氧基、S(O)Rb、S(O)2Rb、S(O)NH2、S(O)NHRb、S(O)N(Rb)2、S(O)2NH2、S(O)2NHRb、S(O)2N(Rb)2、NHS(O)Rb、NRbS(O)Rb、NHS(O)2Rb、NRbS(O)2Rb、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)Rb、NHC(O)Rb、NRbC(O)Rb、NHC(O)ORb、NRbC(O)ORb、C(O)NH2、C(O)NHRb、C(O)N(Rb本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多环酰胺类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，/n其特征在于，所述多环酰胺类衍生物的结构如式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
20200512 CN 20201039911621.一种多环酰胺类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，
其特征在于，所述多环酰胺类衍生物的结构如式(I)所示：



其中：R1选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C3的烷基或取代或未取代的C1-C3的烷氧基，此处“取代”指任选被1-3个卤素取代；
R2选自5-7元环烷基、5-7元环烯基、7-10元的稠环烷基、7-10元的桥环烷基、7-10元的螺环烷基、6-7元杂环基、6-7元杂环烯基、7-10元的稠杂环基，7-10元的桥杂环基、7-10元的螺杂环基，其中6-7元环烷基、6-7元环烯基、7-10元的稠环烷基、7-10元的桥环烷基、7-10元的螺环烷基、6-7元杂环基、6-7元杂环烯基、7-10元的稠杂环基、7-10元的桥杂环基、7-10元的螺杂环基任选地被1-3个Ra所取代；
Ra选自C1-C3烷基、羟基、卤素、氰基、C1-C3烷氧基、3-7元环烷基、3-7元杂环基、苯基、5-6元的杂芳基、8-10元的稠芳基、8-10元的稠杂芳基、＝O、NH2、NHRb、NRb2、S(O)Rb、S(O)2Rb、S(O)NH2、S(O)NHRb、S(O)N(Rb)2、S(O)2NH2、S(O)2NHRb、S(O)2N(Rb)2、NHS(O)Rb、NRbS(O)Rb、NHS(O)2Rb、NRbS(O)2Rb、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)Rb、NHC(O)Rb、NRbC(O)Rb、NHC(O)ORb、NRbC(O)ORb、C(O)NH2、C(O)NHRb、C(O)N(Rb)2，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、苯基、5-6元的杂芳基、8-10元的稠芳基、8-10元的稠杂芳基和氨基任选进一步被一个或多个Ra1所取代；
Rb独立地选自取代或未取代的C1-C3的烷基、取代或未取代的3-6元的环烷基或取代或未取代的杂环基；此处“取代”是指任选地被1-3个选自C1-C3的烷基、羟基、卤素、氰基、氨基或烷氧基的取代基取代；
Ra1选自C1-C3烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-C3烷氧基、S(O)Rb、S(O)2Rb、S(O)NH2、S(O)NHRb、S(O)N(Rb)2、S(O)2NH2、S(O)2NHRb、S(O)2N(Rb)2、NHS(O)Rb、NRbS(O)Rb、NHS(O)2Rb、NRbS(O)2Rb、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)Rb、NHC(O)Rb、NRbC(O)Rb、NHC(O)ORb、NRbC(O)ORb、C(O)NH2、C(O)NHRb、C(O)N(Rb)2，其中的烷基和烷氧基任选地进一步被1-3个卤素、羟基、氰基、氨基或烷氧基所取代；
R3是Z为N或CRc；
Rc独立地选自H、卤素、CN、C(O)NH2、C(O)NHRb、C(O)N(Rb)2、C(O)Rb、取代或未取代的C1-C3的烷基、取代或未取代的3-6元的环烷基或取代或未取代的4-7元杂环基，此处“取代”是指任选地被1-3个选自烷基、羟基、卤素、氰基、氨基或烷氧基的取代基所取代；
X和Y连同它们附接的原子一起形成5-7元杂环基或环烷基，其中杂环基包括1-2个选自N、O、S的杂原子；该5-7元杂环基或环烷基是饱和的或者是部分饱和的而且其中的环碳可以任选进一步被1-3个Rd取代；
Rd独立地选自卤素、OH、CN、＝O、C1-C3的烷基、3-6元的环烷基或杂环基，其中的烷基，环烷基和杂环基任选进一步被1-3个选自烷基、羟基、卤素、氰基、氨基或烷氧基的取代基所取代；
当R3是时，以下条件必须满足至少一个：
(1)R1只能为C1-C3的烷氧基或者被1-3个卤素取代的C1-C3的烷基；
(2)R2选自6-7元杂环烯基、7-10元的稠环烷基、7-10元的桥环烷基、7-10元的螺环烷基、7-10元的稠杂环基，7-10元的桥杂环基、7-10元的螺杂环基，其中6-7元杂环烯基、7-10元的稠环烷基、7-10元的桥环烷基、7-10元的螺环烷基、7-10元的稠杂环基，7-10元的桥杂环基、7-10元的螺杂环基必须同时进一步被1-3个Re取代；
(3)R2被苯基、5-6元杂芳基、8-10元的稠芳基或8-10元的稠杂芳基取代，其中苯基、5-6元杂芳基、8-10元的稠芳基...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑苏欣，谢成英，郑明月，陆晓杰，乔刚，
申请(专利权)人：苏州阿尔脉生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32