【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，具体涉及一种作为细胞周期依赖蛋白激酶cdk9抑制剂的脲基取代吡啶类衍生物、及用途。
技术介绍
1、细胞周期依赖蛋白激酶(cdks)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞周期调节及细胞转录过程中起着关键的作用，其作为治疗癌症和其他一些疾病的重要靶点受到越来越多的关注。cdks家族共有13个结构类似的不同亚型，可以被10个左右的细胞周期蛋白激活，发挥不同的生物学功能。根据作用机制不同，一般分为细胞周期性cdk(cdk1-6)和转录性cdk(cdk7-9)。cdk9主要参与转录调控过程，由cdk9和cyclin(t1、t2a、t2b、k)组成的异源二聚体参与组成正性转录延长因子(p-tefb)，在转录调控过程中发挥关键作用。cdk9具有经典的蛋白激酶折叠，由c-端和n-端激酶域及一个小的c-端延伸区组成。cdk9作为p-tefb的亚单位参与转录的延长过程，在转录过程中发挥重要作用。cdk9调控短寿命抗凋亡蛋白的rna转录，cdk9通过磷酸化rnapol ii来调控抗凋亡蛋白的表达。由rnapol ii所催化的转录是一个多步骤过程。rnapol ii大亚基的c端结构域包含串联的七肽重复序列上的ser和thr的磷酸化在转录过程中起重要作用。p-tefb复合物中的cdk9磷酸化rnapol ii ctd 2位ser的同时，也会磷酸化敏感的诱导因子dsif和负性延长因子nelf。磷酸化会使nelf离去，同时会使dsif转化为正性转录因子，随后rnapol ii进入转录延长模式，转录延长过程启动(见参考文献1)。
3、此外抑制cdk9能够增加肿瘤环境中cd45+细胞数，提高cd3+t细胞的比例和激活树突细胞，因此联合cdk9的抑制剂能够增强肿瘤免疫检验点抑制剂(checkpoint blockage)的免疫响应(见参考文献3)。
4、cdk作为治疗肿瘤和其他一些疾病的重要靶点，近20年来已有许多cdk抑制剂进入临床，并已有选择性cdk4/6抑制剂上市，这为研发选择性cdk抑制剂带来信心和希望。cdk9作为新颖和具有巨大潜力的抗肿瘤药物靶标，受到越来越多的关注，已有多个选择性cdk9抑制剂进入临床(fadraciclib、zotitraciclib、kb-130742和azd-4573等)，以cdk9作为抗肿瘤药物靶标具有广阔应用前景。
5、
6、目前cdk9抑制剂按其母核结构大致分为：黄酮类、嘧啶类、吡啶类、苯三嗪类等其他类。其对cdk9具有较高的选择性(可参考wo2017001354,wo2018192273,wo2019154177等)。但这些现有技术中公开的化合物以及试验药物在安全性或选择性等方面依然存在不确定性，这是靶点对生物生存的重要性决定的。因此有必要研究和开发新的既能实现药效，又能尽快从体内清除，以减少对人体毒性的cdk9抑制剂。
7、参考文献：
8、1.boffo et al.cdk9 inhibitors in acute myeloidleukemia.j.eep.clin.cancer res.37,36(2018).
9、2.blake et al.application of a myc degradation screen identifiessensitivity to cdk9 inhibitors in kras-mutant pancreaticcancer.sci.signal.12,eeav7259(2019).
10、3.zhang et al.targeting cdk9 reactivates epigenetically silencedgenes in cancer.cell 175,1244-1258(2018).
技术实现思路
1、专利技术人发现，具有以下式(i)所示的结构的化合物在细胞水平的药物筛选模型中具有良好的细胞周期依赖蛋白激酶cdk9抑制活性，并且溶解性好，从而可实现注射给药，精准定量入血的药物量；并且被肝微粒体酶代谢清除快，从而减小药物在人体停留时间，在保证有效性的前提下，实现降低药物毒性的目的，药用前景广阔。
2、具体而言，本专利技术提供以下式(i)所示的脲基取代吡啶类化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，
3、
4、其中：q表示o或s；
5、r1选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的c1-c3的烷基或取代或未取代的c1-c3的烷氧基；l1为单键、c1-c3的亚烷基、c2-c4的亚烯基或、c2-c4的亚炔基；
6、环a为3～10元的非芳香性环烃基、3～10元的非芳香性杂环基、c6～10的芳烃基、c3～10的杂芳基，环a上的c原子可以被氧代为c＝o，或环a中的-ch2-可被替换成s＝o或s(＝o)2，
7、r2独立地选自取代或未取代的c1-c3烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、c1-c3烷基取代氨基、取代或未取代的c1-c3烷氧基、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的c3-c6杂环基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元的杂芳基、s(o)2rb1、s(o)2nh2、s(o)2nhrb1、s(o)2nrb1rb2、nhs(o)2rb1、nrb1s(o)2rb2、s(o)(nh)rb1、s(o)(nrb1)rb2、c(o)rb1、c(o)orb1、oc(o)rb1、nhc(o)rb1、nrb1c(o)rb2、nhc(o)orb1、nrb1c(o)orb2、c(o)nh2、c(o)nhcn、c(o)nhch2cn、c(o)nhrb1、c(o)nrb1rb2、c(o)nh s(o)2rb1、s(o)2nhc(o)rb1；rb1和rb2分别独立地选自氰基、取代或未取代的c1-c3的烷基、取代或未取代的3-6元的环烷基或杂环基，或者rb1和rb2连同它们所连接的n原子形成3-7元的杂环基；
8、n为0-4的整数，n为2以上时，多个r2可以相同的也可以不同，
9、r3选自下述基团中的一种，
10、
11、z为n或crc；
12、rc独立地选自氢、卤素、氰基、c(o)nh2、c(o)nhrb1、c(o)nrb1rb2、c(o)rb、五元或六元杂芳基或取代或未取代的c1-c3的烷基；
13、x和y连同它们附接的原子一起形成5-7元杂环基或环烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)所示的脲基取代吡啶类化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，
2.如权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中，
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，
4.如权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中，
5.如权利要求1～4中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中，<...
【技术特征摘要】
1.式(i)所示的脲基取代吡啶类化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，
2.如权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中，
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，
4.如权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中，
5.如权利要求1～4中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中，
6.如权利要求1-5中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其为以下具体化合物中的一种：
【专利技术属性】
技术研发人员：刘治国，钱林艺，吴杰，叶阳亮，
申请(专利权)人：苏州阿尔脉生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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