FGFR4抑制剂、其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种具有式(I)结构的FGFR4抑制剂、其制备方法和应用。本发明专利技术所开发的式(I)系列化合物对FGFR4激酶活性具有很强的抑制作用，并具有非常高的选择性，可广泛应用于制备治疗癌症特别是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌或结肠癌的药物，有望开发成新一代FGFR4抑制剂药物。

【技术实现步骤摘要】
FGFR4抑制剂、其制备方法和应用本申请是中国专利申请号为201780013978.3，专利技术名称为“FGFR4抑制剂、其制备方法和应用”，申请日为2017年5月16日的进入中国的PCT专利申请的分案申请。
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种FGFR4抑制剂、其制备方法和应用。
技术介绍
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体酪氨酸激酶跨膜受体，包括4个受体亚型，分别为FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFR调节细胞增殖、生存、分化和迁移等多种功能，在人体发育和成人各项机体功能中发挥重要作用。FGFR在多种人类肿瘤中表现异常，包括基因扩增、突变和过表达，是肿瘤靶向治疗研究的重要靶点。FGFR4是FGFR受体家族中的一员，通过与其配体成纤维细胞生长因子19(FGF19)的结合，在细胞膜上形成二聚体，这些二聚体的形成可引起FGFR4自身细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游信号通路，这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡过程中起重要作用。FGFR4在许多癌症中过表达，是肿瘤恶性侵袭的预测因素。减少和降低FGFR4表达能减少细胞增生和促进细胞凋亡。最近越来越多的研究表明约三分之一左右的肝癌患者FGF19/FGFR4信号通路持续激活，是导致该部分患者肝癌发生的主要致癌因素。同时FGFR4表达或高表达也和许多其他肿瘤的密切相关，如胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等。肝癌发病率在我国高居全球之首，每年新发和死亡患者约占全球肝癌总数的一半。目前我国肝癌的发病率约为28.7/10万，2012年有394770例新发病例，成为死亡率仅次于胃癌、肺癌的第三大恶性肿瘤。原发性肝癌发病是多因素、多步骤的复杂过程，其侵袭性强，预后差。手术治疗如肝切除和肝移植可提高部分病人的生存率，但只有有限病人可以进行手术治疗，并且手术后大多数病人由于复发和转移仍预后较差。Sorafenib是目前市场上批准的唯一一个肝癌治疗药物，临床也只能延长3个月左右的总体生存期，治疗效果并不理想，因此迫切需要开发靶向新分子的肝癌系统治疗药物。FGFR4做为相当一部分肝癌的主要致癌因素，其小分子抑制剂的开发具有重大的临床应用潜力。目前已有一些FGFR抑制剂做为抗肿瘤药物进入临床研究阶段，但这些都主要是针对FGFR1、2和3的抑制剂，对FGFR4的活性抑制较弱，且FGFR1-3的抑制具有高血磷症等靶点相关副作用。FGFR4高选择性抑制剂能有效治疗FGFR4信号通路异常导致的癌症疾病，并可避免FGFR1-3抑制导致的高血磷症等相关副作用，针对FGFR4的高选择性小分子抑制剂在肿瘤靶向治疗领域具有重大应用前景。
技术实现思路
专利技术人在研究过程中发现一种具有式(I)结构的FGFR4抑制剂，该系列化合物对FGFR4激酶活性具有很强的抑制作用，并具有非常高的选择性，可广泛应用于制备治疗癌症特别是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌或结肠癌的药物，有望开发成新一代FGFR4抑制剂药物。本专利技术第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中，X1为-(CR3R4)m1-；X2为-(CR5R6)m2-；X3为-(CR7R8)m3-；Y选自O或S；Z选自NX4、O或S；X4选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基或卤取代C1-8烷基；R选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；R1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、C1-8烷氧基取代3-8元杂芳基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；R2选自卤素、羟基、巯基、氰基、硫氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷基氧基、C3-8环烷氧基或3-8元杂环氧基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、氘、卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基或3-8元杂环氧基，或者，R3和R4、R5和R6、R7和R8与直接相连的碳原子一起形成3-5元环烷基或3-5元杂环烷基；R9选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、卤取代C1-8烷基、苯基、对甲基苯基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰氨基；R10选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、C5-10芳基、3-8元杂环基、卤取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷基；R11选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤取代C1-8烷基、卤取代C1-8烷氧基、羟取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷氧基；R12、R13各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：/n

【技术特征摘要】
20160520 CN 2016103390094;20161216 CN 2016111665981.式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：



其中：
X1为-(CR3R4)m1-；X2为-(CR5R6)m2-；X3为-(CR7R8)m3-；
Y选自O或S；
Z选自NX4、O或S；
X4选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基或卤取代C1-8烷基；
R选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
R1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10，
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、C1-8烷氧基取代3-8元杂芳基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
R2选自卤素、羟基、巯基、氰基、硫氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷基氧基、C3-8环烷氧基或3-8元杂环氧基，
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、氘、卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基或3-8元杂环氧基，
或者，R3和R4、R5和R6、R7和R8与直接相连的碳原子一起形成3-5元环烷基或3-5元杂环烷基；
R9选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、卤取代C1-8烷基、苯基、对甲基苯基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰氨基；
R10选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、C5-10芳基、3-8元杂环基、卤取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷基；
R11选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤取代C1-8烷基、卤取代C1-8烷氧基、羟取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷氧基；
R12、R13各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧C1-8烷基、C3-8环烷基C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或C1-8烷酰基；
m1、m2、m3各自独立的选自0、1或2，条件是m1、m2不同时为0；
r为0、1或2。


2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(Ⅱ)化合物：



其中：
A1选自键、NX4、O或S；
B1选自键、O或环，所述的环选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、C3-8环烷基C1-8烷基，C5-10芳基或5-10元杂芳基；
R选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；
R14选自氢、卤素、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
R15、R16各自独立的选自氢、卤素、羟基、烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
或者R15、R16与直接相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、羟基、C1-8烷氧基和C1-8羟烷基；
n选自0-4；
Z、Y、X1-X3、R如权利要求1所述。


3.根据权利要求2所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
R选自氢或氟；
R2选自氰基或硫氰基；
B1选自环丙基、环丁基、环戊基、噁丁环基、噻丁环基、吖丁啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢吡喃基、哌嗪基或吗啉基；
R14选自氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、环丙基、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11或-C0-8-O-C(O)R11；
优选的，当-R14和-(CR15R16)n-连接在B1相邻环原子上时，所述立体异构体包括如下构型(R)-R14、(S)-(CR15R16)n-，(S)-R14、(R)-(CR15R16)n-，(R)-R14、(R)-(CR15R16)n-或(S)-R14、(S)-(CR15R16)n-；
优选的，当-R14和-(CR15R16)n-连接在B1同一环原子上时，所述立体异构体包括如下构型(R)-R14、(S)-(CR15R16)n-或(S)-R14、(R)-(CR15R16)n-；
Z、Y、X1-X3、A1、R1和R15-16如权利要求2所述。


4.根据权利要求3所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：











5.根据权利要求2所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
R选自氢或氟；
R2选自氰基或硫氰基；
B1选自苯基或吡啶基；
R14选自氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、环丙基、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
n选自0或1；
优选的，当-R14和-A1-连接在苯环相邻碳原子上时，所述立体异构体包括如下构型：(R)-R14、(S)-A1-，(S)-R14、(R)-A1-，(R)-R14、(R)-A1-或(S)-R14、(S)-A1-；
Z、Y、X1-X3、A1、R1和R15-16如权利要求2所述。


6.根据权利要求5所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：





7.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(Ⅲ)化合物：



其中：
A2选自键、NX4、O或S；
B2选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧C1-8烷基；
R选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤代C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：高鹏，修文华，王少宝，刘磊，包如迪，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，上海翰森生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32