β-咔波啉类GSK3β/DYRK1A双重抑制剂及其制备方法和抗阿尔兹海默病的应用技术

本发明专利技术公开了一种通式I所示的β‑咔波啉类GSK3β/DYRK1A双重抑制剂及其制备方法和抗阿尔兹海默病的应用，本发明专利技术的新型β‑咔波啉衍生物具有GSK3β/DYRK1A双重抑制活性，并提供所述β‑咔波啉类衍生物作为GSK3β/DYRK1A双重抑制剂的制备方法，同时还指出β‑咔波啉类衍生物在制备治疗阿尔兹海默病药物中的应用。该类β‑咔波啉衍生物可为发现新的AD治疗药物提供理论依据。

【技术实现步骤摘要】
β-咔波啉类GSK3β/DYRK1A双重抑制剂及其制备方法和抗阿尔兹海默病的应用
本专利技术属于有机化合物合成与医药应用
，具体涉及β-咔波啉类GSK-3β/DYRK1A双重抑制剂及其制备方法和抗阿尔兹海默病的用途。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)是一种常见的进行性神经退行性疾病，临床表现为记忆功能的进行性衰退、认知功能障碍、语言及社交功能减退，乃至人格改变及生活能力丧失等症状。由于对其病理生物学的分子基础认识有限，至今尚无有效的治疗方法。如果近年没有有效药物被发现，将给社会带来沉重的医疗负担。当前，美国食品药物监督管理局(FDA)批准用于治疗AD的药物只有胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid,NMDA)受体非竞争性拮抗剂。而这些药物仅能缓解轻中度AD，无法阻止疾病的进展。AD的发病机制复杂，往往涉及多个相互关联的因素。随着抗AD药物发现的持续失败，引发了人们对经典范式“一种药物，一种靶点，一种疾本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式I所示的β-咔波啉类化合物或其药学上可用的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种通式I所示的β-咔波啉类化合物或其药学上可用的盐：



其中，R1为苯环上的取代基，选自F、Cl、CN、CF3、OCF、OCH3、CONH2、COOCH3、CHO、苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基包括取代和未取代的苯基和吡啶基；
R2和R3分别为1位和3位上的取代基，R2和R3选自：



R4选自1,3,4-三氮唑，1,2,3,4-四氮唑；n为1或者2。


2.一种通式I所示的β-咔波啉类化合物或其药学上可用的盐：



其中，
R1＝F，R2＝H，
或者R1＝Cl，R2＝H，
或者R1＝OCH3，R2＝H，
或者R1＝OCF3，R2＝H，
或者R1＝CF3，R2＝H，
或者R1＝CN，R2＝H，
或者R1＝CN，R2＝H，
或者R1＝COOCH3，R2＝H，
或者R1＝COONH2，R2＝H，
或者R1＝CHO，R2＝H，
或者R2＝H，
或者R2＝H，
或者R1＝F，R3＝H；
或者R1＝Cl，R3＝H；
或者R1＝OCH3，R3＝H；
或者R1＝OCF3，R3＝H；
或者R1＝CF3，R3＝H；
或者R1＝CN，R3＝H；
或者R1＝CN，R3＝H；
或者R1＝COOCH3，R3＝H；
或者R1＝COONH2，R3＝H；
或者R1＝CHO，R3＝H；
或者R3＝H；
或者R3＝H；
或者R3＝H。


3.下列β-咔波啉类化合物或其在药学上可用的盐，选自：











4.一种如权利要求3所述β-咔波啉类化合物的制备方法，其特征在于，化合物ZDWX-3、ZDWX-4、ZDWX-5、ZDWX-6、ZDWX-7、ZDWX-8、ZDWX-9、ZDWX-10、ZDWX-11、ZDWX-12、ZDWX-13、ZDWX-14、ZDWX-15和ZDWX-16的制备方法包括以下步骤：
(1)将化合物1溶于四氢呋喃中，加入吡啶作傅酸剂，滴加环丙基甲酰氯，反应得到化合物2；
(2)将化合物2溶于无水二氧六环中，加入醋酸钾、联硼酸频那醇酯和二(三苯基磷)氯化钯，反应得到化合物3；
(3)将化合物3溶于二氧六环和水中，加入碳酸铯、不同取代的硝基苯和二(三苯基磷)氯化钯，反应得到化合物4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g和4h；
(4)将化合物4a溶于邻二氯苯中，加入三苯基磷反应得到化合物ZDWX-3和ZDWX-4；
或，以化合物4b的2-溴-5-氯硝基苯替代合成化合物4a的2-溴-5-氟硝基苯，其他步骤同(1)～(3)，得到ZDWX-5和ZDWX-6；
或，以化合物4c的4-溴-3-硝基三氟甲氧基苯替代合成化合物4a的2-溴-5-氟硝基苯，其他步骤同(1)～(3)，得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵庆春，刘文武，刘欣，蒋晓文，丁怀伟，许子华，刘文杰，
申请(专利权)人：中国人民解放军北部战区总医院，
类型：发明
国别省市：辽宁;21