一类稠环内酰胺类化合物、制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种一类稠环内酰胺类化合物、制备方法和用途。本发明专利技术的稠环内酰胺类化合物如通式I所示。本发明专利技术的化合物具有抑制Ras突变蛋白活性的化合物，具有较好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一类稠环内酰胺类化合物、制备方法和用途
本专利技术属于药物化学领域，具体地，涉及一类稠环内酰胺类化合物，具有抑制Ras突变蛋白活性的化合物、制备方法和用途。
技术介绍
RAS是第一个在人类肿瘤中被鉴定出来的致癌基因，最早在两种鼠肉瘤病毒中被发现。RAS基因家族有三个成员，分别是Hras、Kras、Nras。在人类肿瘤中，Kras突变最为常见，约占85％。先前研究表明，Kras突变之所以能致癌，是因为第12号密码子发生了错义突变，改变了Kras蛋白质的结构并使其一直处于激活状态。Ras在信号通路传递中的作用主要是活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞分化和增生，与肿瘤细胞的生存、增殖、迁移、转移和血管生成密切相关。据统计，有11％-16％的肺腺癌病例中存在KrasG12C突变，胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胆管癌里也有一部分是Kras突变导致。然而，距离首次发现Kras致癌基因已过去三十余年，EGFR、BCL等常见原癌基因的靶向药物已历经数代，针对Kras的靶向药却始终未能成功研发出来。一直以来，针对KRas通路突变型肿瘤的靶向药物主要集中在法尼基转移本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物或其前药，/n

【技术特征摘要】
20200101 CN 2020100001230;20200418 CN 2020103082761.一种如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物或其前药，



式中：
R1独立地为氢、氘、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-SO-、或C1-C6卤代烷基；
R2和R3独立地为氢、氘、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-SO-、N(R2a)(R2b)-(CH2)x-；其中，R2a和R2b各自独立地为氢或C1-C6烷基，x选自0-5中的任一整数；
R4独立地为取代或未取代的C1-C12的烷基、取代或未取代的3-12元的环烷基或杂环烷基、取代或未取代的5-10元芳基或杂芳基；
R5独立地为一个或多个氢、氘、卤素、C1-C6烷基、3-6元环烷基或杂环烷基、乙烯基或氰基；m独立地选自0-6；
M为CH、C-D或N；M1为N或CR6；
R6独立地为H、氘、卤素、氰基、羟基、醚、硫醚、亚砜、砜、酰胺、磺酰胺、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、3-8元环烷基或杂环烷基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh分别独立地为氢、氘、C1-C6烷基、烷氧基、卤代烷基或羧基；
或者Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh两两之间形成3-8元的饱和或部分不饱和环系；
或者Rg与R6形成3-8元的饱和或部分不饱和环系；
Ar独立地为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、烷氧基、3-8元环烷基或杂环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的氨基、酰胺基、磺酰胺基或羟基；
上述的任一基团上的一个或多个氢原子可以被选自下组的取代基取代：包括但不限于氘、卤素、羟基、氨基或环氨基、氰基、硝基、砜基或亚砜基、C1-C8烷基、3-8元环烷基或杂环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、烯基、炔基、酰基或磺酰基、脲或磺酰脲、5～8元芳基或杂芳基、或被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的环系包含螺环、桥环、稠环、并环饱和或部分不饱和的环系。


2.如权利要求1所述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物或其前药，其特征在于，所述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物为如下任一方案所述：
方案1：
R1独立地为氢、卤素、氰基或C1-C6烷基；
R2和R3为氢；
R4独立地为取代的C1-C12的烷基或取代的5-10元杂芳基；
所述的取代的C1-C12的烷基中的取代基独立地为3-8元杂环烷基、或、被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
所述的取代的5-10元杂芳基中的取代基独立地为C1-C6烷基；
R5独立地为氢、卤素、3-6元环烷基或乙烯基；
R6独立地为H、卤素、氰基或卤代烷氧基；
M为CH或N；
M1为N或CR6；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh分别独立为氢或C1-C6烷基；当Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个或多个氢原子被的取代基取代时，所述的取代基独立地为氰基；
或者Rg与R6一起形成3-8元的饱和或部分不饱和环系；
Ar独立地为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、未取代的氨基或羟基；
方案2：
R1独立地为氢、卤素或C1-C6烷基；
R2和R3为氢；
R4独立地为取代的C1-C12的烷基或取代的5-10元杂芳基；
所述的取代的C1-C12的烷基中的取代基独立地为3-8元杂环烷基、或、被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
所述的取代的5-10元杂芳基中的取代基独立地为C1-C6烷基；
R5独立地为氢、卤素、3-6元环烷基或乙烯基；
R6独立地为H、卤素、氰基或卤代烷氧基；
M为CH或N；
M1为N或CR6；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh分别独立为氢或C1-C6烷基；当Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个或多个氢原子被的取代基取代时，所述的取代基独立地为氰基；
或者Rg与R6一起形成3-8元的饱和或部分不饱和环系；
Ar独立地为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、未取代的氨基或羟基；
方案3：
R1独立地为氢；
R2和R3独立地为氢；
R4独立地为取代的C1-C12的烷基或取代的5-10元杂芳基；
所述的取代的C1-C12的烷基中的取代基独立地为3-8元杂环烷基、或、被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
所述的取代的5-10元杂芳基中的取代基独立地为C1-C6烷基；
R5独立地为氢、卤素或3-6元环烷基；
R6独立地为H、卤素、氰基或卤代烷氧基；
M为CH或N；
M1为N或CR6；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢或C1-C6烷基；当Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个或多个氢原子被的取代基取代时，所述的取代基独立地为氰基；
Rg和Rh为氢；
Ar独立地为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、未取代的氨基或羟基；
当M1为CR6时，Ar独立地为5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；
方案4：
R1独立地为氢或卤素；
R2和R3独立地为氢；
R4独立地为取代的C1-C12的烷基或取代的5-10元杂芳基；
所述的取代的C1-C12的烷基中的取代基独立地为被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
所述的取代的5-10元杂芳基中的取代基独立地为C1-C6烷基；
R5独立地为氢或卤素；
R6独立地为H、卤素或氰基；
M为CH或N；
M1为N或CR6；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢或C1-C6烷基；
当Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个氢或多个氢被取代基取代时，所述的取代基为氰基；
Rg和Rh为氢；
Ar独立地为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、未取代的氨基或羟基；
且当M1为CR6时，所述的Ar独立地为5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、未取代的氨基或羟基；
且当Ra、Rb独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个氢或多个氢被取代基取代时，R1为卤素；Ar为
方案5：
R1独立地为氢或卤素；
R2和R3独立地为氢；
R4独立地为取代的C1-C12的烷基或取代的5-10元杂芳基；
所述的取代的C1-C12的烷基中的取代基独立地为被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
所述的取代的5-10元杂芳基中的取代基独立地为C1-C6烷基；
R5独立地为氢、卤素或乙烯基；
R6独立地为H、卤素或氰基；
M为CH或N；
M1为N或CR6；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢或C1-C6烷基；当Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh独立地为C1-C6烷基，且所述的C1-C6烷基上的一个或多个氢原子被的取代基取代时，所述的取代基独立地为氰基；
Rg和Rh为氢；
Ar独立地为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、未取代的氨基或羟基；
当M1为CR6时，所述的Ar独立地为5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、未取代的氨基或羟基；
方案6：
R1为独立地为氢；
R2和R3独立地为氢；
R4为取代的C1-C12的烷基或取代的5-10元杂芳基；
所述的取代的C1-C12的烷基中的取代基独立地为被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
所述的取代的5-10元杂芳基中的取代基独立地为C1-C6烷基；
R5独立地为氢或卤素；
R6独立地为H、卤素或氰基；
M为CH或N；
M1为N或CR6；当M1为CR6时，所述的R6为H或卤素；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh独立地为氢或C1-C6烷基；
Ar为5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、未取代的氨基或羟基；
方案7：
所述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物为如通式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(IIF)、(IIG)、(IIH)、(IIM)、(IIN)、(IIO)或(IIP)所示：



其中，通式(IIG)中用*标注的碳是指R构型手性碳；
通式(IIH)中用*标注的碳是指S构型手性碳；
通式(IIM)中用*标注的碳是指R构型手性碳；
通式(IIN)中用*标注的碳是指S构型手性碳；
通式(IIO)中用*标注的碳是指S构型手性碳；
通式(IIP)中用*标注的碳是指S构型手性碳；
M、M1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ar和m的定义均如权利要求1所述。


3.如权利要求1所述的如通式I所示的稠环内酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其扭转异构体、其溶剂化物、其多晶型物或其前药，其特征在于，当R1独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选为F；
和/或，当R1独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，进一步优选为甲基；
和/或，当R4独立地为取代或未取代的C1-C12的烷基时，所述的C1-C12的烷基为C1-C6的烷基，优选为C1-C3的烷基，进一步优选为甲基；
和/或，当R4独立地为取代的C1-C12的烷基，所述的取代基独立地为3-8元杂环烷基、或、被1个或多个C1-C6烷基取代的3-8元...

【专利技术属性】
技术研发人员：万惠新，查传涛，马金贵，沈竞康，
申请(专利权)人：上海凌达生物医药有限公司，上海凌济生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31